四、特应性皮炎
【概述】
特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）又称特应性湿疹、遗传过敏性湿疹、异位性皮炎。其特征是本人或家族中可见明显的“特应性”特点。特应性是指：①有容易罹患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族性倾向。②对异种蛋白过敏。③血清中IgE高。④血液嗜酸性粒细胞增多。典型的特应性皮炎（AD）除有特定的湿疹临床表现外，还具有上述4个特点。
全球的流行病学调查结果表明，AD的患病率呈上升趋势，尤其是发达国家和快速城市化、西方化的城区。AD的病因和发病机制复杂，至今尚未完全阐明。总的来说，AD的发病是环境因素作用于易患性个体，造成免疫调节失常所致。
AD的病因主要有如下几大类：①遗传易患性，父母中的一方患AD的子女发病率增加1倍，父母双方患AD的子女发病率增加2倍，遗传相关的研究也表明某些特定的基因与AD相关。②食物，儿童中度至重度AD中近40%的患者由食物过敏原引起皮损。常引起过敏的食物有花生、蛋、牛奶、小麦及大豆。③空气传播（气传）过敏原，在AD患者中用气传过敏原在器官或鼻内激发，可导致发生瘙痒和湿疹样皮损，并与抗原特异性IgE一致。④自身抗原，在大多数AD患者的血清中可测出抗人蛋白的特异性抗体，这种自身抗原可通过机械性创伤（如搔抓）从损伤的组织中释出激起IgE或T细胞介导的反应。⑤感染，90%以上的皮损和无皮损的皮肤上有金黄色葡萄球菌的定植现象而临床上并无感染表现。近来还有报道马拉色菌的大分子抗原物质可引起AD患者的淋巴细胞增生以及其浸出物的斑贴试验阳性。⑥皮肤屏障功能障碍，AD患者的皮肤神经酰胺的含量降低，故皮肤屏障功能降低，使大分子物质易于进入体内以及经皮水分丢失增加。近来还发现AD皮肤屏障功能异常与丝聚蛋白（filaggrin）基因突变密切相关。
除免疫学机制和非免疫机制外，影响AD 临床过程的诸多环境因素也是AD的病因之一，如季节、精神因素、温度变化、职业等。
【临床表现】
（1）AD在不同的年龄阶段具有不同的特点，因此分为3个阶段。
1）婴儿期：又称婴儿湿疹，通常在生后第2或第3个月发病，也有出生后2～3周即发病者，皮损主要发生于两颊、额、头皮，少数可发展至躯干、四肢。皮疹的特点主要可分为渗出型和干燥型。渗出型湿疹主要发生于肥胖、有渗出性体质的婴儿，初起于两颊，表现为红斑、境界不清，红斑上密集针尖大小丘疹、丘疱疹、水疱和渗液，渗液干燥则形成黄色厚薄不一的痂皮，重者可累及整个面部及头皮。干燥型湿疹常见于瘦弱的婴儿，为淡红色、暗红色斑片、密集小丘疹而无水疱，皮肤干燥无明显渗出，表面附有白色糠状鳞屑，常累及面部、躯干和四肢，慢性时也可有轻度浸润肥厚、皲裂、抓痕或血痂。婴儿期AD均有阵发性剧烈瘙痒，引起哭闹和睡眠不安。
2）儿童期：可由婴儿期演变而来，也可不经过婴儿期而发病。皮损表现主要有两种类型，即湿疹型和痒疹型。湿疹型表现与成人的亚急性和慢性湿疹相似，多为针尖大小丘疹、丘疱疹、水疱，融合成片，干燥，表面覆以灰白色鳞屑，皮损有轻度浸润感，部分呈苔藓化，多发生于肘、膝窝和小腿的伸侧，也可累及颈外侧和四肢其他部位。痒疹型皮损表现为全身散在瘙痒性的丘疹，多发生于四肢伸侧和背部，丘疹较大，呈皮色或棕褐色，表面干燥、覆以薄痂。大多数皮疹顶端被抓破，可见较多抓痕、血痂。儿童期AD也有剧烈瘙痒，病程慢性。
3）青年及成人期：皮损与儿童期类似，多为局限性干燥性损害，红斑或丘疹，融合后皮肤浸润肥厚而呈苔藓样变，覆以灰白色鳞屑，或有色素沉着。境界明显或不清楚。搔抓刺激后可有血痂。本阶段也可有痒疹样表现。皮损主要发生于肘、膝窝、颈前和侧部，也可发生于面、眼周、手背等处，有时可泛发全身，伴有剧痒。
（2）于上述三期皮疹的同时，患者尚可伴发过敏性鼻炎、荨麻疹、血管性水肿、哮喘等变态反应症状，常对牛奶、蛋白及鱼类等食物过敏。
（3）AD除典型皮疹外，尚有一些伴发症状和并发症。
1）毛周角化病：报道有55%的特应性患者发生毛周角化病。
2）Dennie-Morgan眶下褶痕：下眼睑边缘一道横向线状褶皱。
3）颈前褶皱：颈前中部线状横形褶皱，类似于Dennie-Morgan线。
4）眶周黑晕：眼眶周围皮肤发生蓝灰色色素沉着，在特应性患者中约为60%，色素随年龄增加而减退。
5）白内障：AD中有3%～10%可发生前后囊性白内障，多发生于青少年及成人早期，15～20岁高发，在严重AD中多见。
6）圆锥形角膜：在AD中发生圆锥形角膜是对照病例的10倍。认为可能是湿疹患者经常摩擦眼睛的结果。
7）特应性角结合膜炎：常与AD合并发生。自觉痒、烧灼感、流泪和黏液分泌物，同时可有眼睑皮炎。
8）血管特征一般有两种表现：①白色划痕征，以钝棒摩擦皮肤后，正常者在摩擦部位发红，AD患者在摩擦部位呈苍白色。②延缓苍白现象，用1∶10000乙酰胆碱0.1 ml皮内注射后15秒，正常人局部出现潮红、多汗和鸡皮征，持续4～5分钟后消退，AD患者在皮试后3～5分钟，在注射部位周围出现苍白区，可持续15～30分钟。
9）感染：AD皮损局部金黄色葡萄球菌定植及数量增加，常继发葡萄球菌感染及局部淋巴结肿大。由于AD免疫异常，皮损处易感染单纯疱疹病毒，称为疱疹性湿疹，最常见于婴幼儿。
【诊断要点】
1.临床要点 主要根据家族或个人有“特应性”史，婴幼儿期和儿童及青少年成人期的典型皮损特点，伴有剧烈瘙痒，可诊断。
2.辅助检查 目前，特应性皮炎的诊断主要依靠临床要点、实验室检查提供参考依据。实验室检查能表明患者处于特应性状态、指示病情活动或并发相关疾病。
（1）总IgE和针对常见抗原（食入性或吸入性过敏原）的IgE抗体在60%的患者中是升高的。特异性IgE抗体的存在可通过体内点刺试验证明，也可通过一系列体外检测方法（RAST、FAST、ELISA等）证明。在某些患者，嗜酸性粒细胞可升高，且和病情严重程度相关，伴随血清ECP（嗜酸细胞阳离子蛋白）以及其他血清因子如ICAM-1、CD30、可溶性E-选择素、可溶性IL-2受体的升高。外周血中CD4+淋巴细胞增加而CD8+淋巴细胞减少。某些情况下或者伴有免疫缺陷的患者，其他免疫学指标，如补体片段和其他淋巴细胞亚群可发生异常。IgA缺陷与特应性疾病发生往往相关。对于超急性期的患者，可能会看到血小板数量增加。
（2）经皮试验（特应性斑贴试验，简称APT）的延迟（48～72小时）判读：主要用于测定吸入性变应原，实验结果阳性与IgE抗体存在高度相关，但不是绝对的。60%的患者特应性斑贴试验和点刺试验结果有很好的相关性，这种相关性因过敏原而异。特应性斑贴试验敏感性高而特异性较差。
（3）皮肤病理：急性红斑（或者水疱）期的皮损内可看到，表皮海绵水肿形成水疱，伴淋巴细胞外渗，真皮乳头轻度水肿，伴血管周围淋巴细胞浸润。苔藓样损害以棘层肥厚为主，伴轻度正角化过度；真皮可见轻度淋巴细胞浸润，伴肥大细胞和嗜酸细胞数量明显增多。朗格汉斯细胞数目增多，活化并且其表面表达高亲和力的IgE受体。淋巴细胞主要为CD4 +、活化的（DR+ ）、记忆性（45RO+ ）、皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA+）阳性的细胞。可见到大量嗜酸性粒细胞分泌的蛋白（主要是碱性蛋白MBP和嗜酸细胞阳离子蛋白ECP）沉积。
3.诊断标准 主要根据家族或个人有“特应性”史和典型的皮损特点诊断。目前国际广泛采用的1980年Hanifin-Rajka提出的AD诊断标准（表6-1），我国康克非根据国内情况做了修改（表6-2），1994年Williams根据临床调查简化了AD的诊断标准，便于临床操作和流行病学调查（表6-3）。
表6-1 Hanifin-Rajka诊断标准
表6-2 康克非修订的诊断标准
4.鉴别诊断 婴儿期最重要的鉴别诊断是脂溢性皮炎。脂溢性皮炎的特征包括：无特应性病史，2个月以内发病，好发于颈部（褶皱部位）、腋下、腹股沟、臀沟，不痒，很快好转，无反复发作。然而特应性皮炎婴儿中也有脂溢性皮炎的病例。对于这些病例，起初特应性皮炎及脂溢性皮炎的临床表现混杂，但最终会发展为明确的特应性皮炎。
本病还应与婴儿期其他可导致红皮病的疾病进行鉴别。
（1）Netherton Syndrome：又称鱼鳞病样红皮病异型，为常染色体隐性遗传，女性多见。本病始发于婴儿，表现为鱼鳞病样红皮病或迂回线状鱼鳞病，具有特征性竹节样毛发，多伴有特应性素质，可进行基因（LEKT1 、SPINK5）突变检测明确诊断。
（2）高IgE综合征：特点为异位性皮炎样损害，血清IgE增高，中性粒细胞趋化性障碍及反复发生化脓性感染。本病多为散发，少数为常染色体隐性或显性遗传。
（3）生物素酶缺乏症：为常染色体隐性遗传，致病基因为BTD基因。皮肤损害多样，可表现为鳞屑状皮疹（脂溢性）和红色湿疹样皮疹，有时可围绕眼、鼻、口，类似肠病性肢端皮炎，也可有泛发性脓疱性银屑病样皮疹。
（4）肠病性肢端皮炎：是一种罕见的遗传性锌缺乏症，临床表现为“肢端皮炎、脱发、腹泻”三联征。皮疹好发于腔口周围及四肢末端，表现为红斑、斑块、水疱、糜烂、结痂等，具有特征性。
和接触性过敏性皮炎（ACD）鉴别通常较为容易，但是局限于手足的特应性皮炎和接触性过敏性皮炎表现非常类似，而且这两种疾病也可伴随发生。
丘疹性荨麻疹和结节痒疹与特应性皮炎的丘疹性痒疹表现极其类似，还需鉴别疱疹样皮炎。
【治疗原则】
1.一般治疗原则 避免任何外部刺激，如洗澡过多、用力揉搓、肥皂及清洁剂使用不当、过冷过热、穿着羊毛织品等均可诱发或加重皮损。某些病例特别是婴儿与儿童患者与特殊食物过敏有关，需要限制饮食。
2.外用治疗
（1）保湿剂等润肤剂的常规应用：AD普遍存在干皮症和皮肤屏障功能降低，易受环境因子的刺激及抗原物质的侵入，因此在治疗AD时需常规使用含有保湿剂的润肤剂，恢复皮肤的屏障功能。
（2）外用糖皮质激素：局部外用糖皮质激素制剂仍是目前治疗AD的主要药物。根据病情的严重度和范围选用糖皮质激素制剂，需注意，产品的赋形剂可影响糖皮质激素的作用强度，通常同一糖皮质激素在油膏中作用最强，其次为脂、胶、霜、洗剂。中度以上的糖皮质激素制剂的长期应用易发生不良反应，如皮肤变薄、萎缩、毛细血管扩张及发生痤疮样疹等。在面部和褶皱部位通常用低强度糖皮质激素。糖皮质激素局部应用，一般每日2次，某些制剂如丙酸氟替卡松和糠酸莫米松只需每日1次。一旦糖皮质激素每日1次用量已达到控制AD病情，则改为每周2次的维持治疗，或改为弱效的糖皮质激素制剂。
（3）局部免疫调节剂：①他克莫司（FK506，普特彼），有0.03%和0.1%两种浓度软膏，每日外用2次。此药可长期应用，未发现皮肤萎缩。②吡美莫司（SDZ ASM 981爱宁达），0.1%霜剂用于治疗AD，长期应用不引起皮肤萎缩。这两种免疫调节剂均可发生轻度的烧灼感。
（4）合并感染的治疗：AD皮损和非皮损处金黄色葡萄球菌的集落均增多，这些细菌可以促使AD皮损加剧，是AD皮损继发因素之一。因此，多主张在糖皮质激素外用治疗的同时并用抗感染的药物（如莫匹罗星、夫西地酸）或含有抗菌药物的复方制剂。
3.系统治疗
（1）抗组胺制剂第一代抗组胺药由于具有镇静作用，临床上常用于缓解AD的剧烈瘙痒，减轻因搔抓对皮损的激发作用。研究发现第二代抗组胺药不仅具有抗组胺作用，并具有系统性抗过敏作用，氯雷他定每日10 mg可减轻瘙痒及红斑，地氯雷他定可抑制一些炎症介质的释放和细胞因子的合成。
（2）大剂量静脉注射免疫球蛋白：有研究报道此方法应用于重症顽固性AD患儿有效，但报道较少，且尚缺乏对照性试验。
4.其他治疗
（1）光疗：近年来UVA-1和311 nm UVB治疗AD取得了很好的效果。由于311 nm UVB具有很好的疗效和耐受性，因此也推荐用于儿童AD的治疗。
（2）白三烯受体拮抗剂：有报道用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗8例成人AD，得到30%改善。
5.健康宣教 包括对患者或其监护人告知AD的病程和预后，正确解读过敏原检测的意义，避免过度饮食回避；正确指导妊娠期和哺乳期的饮食问题；诱发加重因素的寻找和去除；强调基础保湿润肤治疗的重要意义；避免激素恐惧症和避免激素滥用。