病毒相关性噬血细胞综合征
【概述】
噬血细胞综合征（HPS）是由于免疫调节功能异常，过度分泌细胞因子的一种综合征。
HPS分为家族性和继发性两大类。继发性HPS原因很多，包括病毒、细菌、肿瘤等。目前认为其发病机制：①存在免疫调节障碍或免疫失衡；②免疫调节失衡使T细胞和单核吞噬细胞过度分泌淋巴细胞因子、单核细胞因子。TNF、IL-1导致发热、肝功能异常、高脂血症及凝血障碍，IL-2R结合IL-2，抑制免疫反应致继发性免疫缺陷。HPS血细胞减少的原因有：①噬血细胞增多；②血清中存在造血祖细胞增殖的抑制性物质（如TNFL）
引起HPS的病毒多种多样，常见的有EBV及疱疹类病毒，此外还有巨细胞病毒、腺病毒、麻疹病毒、风疹病毒、流感病毒、肝炎病毒等；也可是数种病毒混合感染。有报道称EBV引起的HPS应与一般HPS区别开来，因其病情重、死亡率高；引起这种综合征的不仅是病毒，某些细菌、真菌、原虫等感染后，如结核杆菌、大肠杆菌、肺炎球菌等也可引起本综合征。
对于HPS的发病机制尚无肯定的结论，有以下几种说法：病毒毒力对骨髓的抑制、对外周血细胞的破坏；病毒活T淋巴细胞分泌一种因子FIM（factor increasing monocytogensis）；病毒感染后，细胞免疫功能被抑制。EB、麻疹、水痘病毒染后患者细胞免疫功能低下，而这些病例又常发HPS。另外有报道称，器官移植后、AIDS、胶原病者HPS的发生率高，故免疫不全与HPS间可能存在某种关系。
【临床表现】
往往于病毒感染2～6周后起病，症状轻重不等，婴幼儿、儿童、成人皆可发病，一般病程为1～8周。临床特点有：①发热，常为弛张高热39～40℃，持续达1周，抗生素治疗无效。②皮疹，并非所有HPS患者皆有，常见红色小丘疹，随病情好转而消退，无色素沉着。③肝、脾、淋巴结肿大，淋巴结无压痛，肝功能损害、黄疸、低蛋白血症。④血液系统改变，WBC＜3 × 109/L，以中性粒细胞减少为主；还可见到异常淋巴细胞，一般少于10%，可见大量增生的成熟型组织细胞。此外，还伴有血小板减少及贫血，疾病早期可以不明显，可伴有凝血功能异常、凝血酶原时间（PT）及活化部分凝血酶时间（APTT）延长，尤其是并发DIC者。⑤其他症状，全身各脏器组织细胞浸润，不仅于皮肤、淋巴结、肝、脾中，还可浸润于肺、脑、肾等引起相应的症状，如间质性肺炎、痉挛抽搐、肾衰竭、呼吸衰竭、MODS及DIC。还有报道称，HPS病例DIC的发生率达50%。临床上还可见到急性呼吸衰竭甚至以脑神经损伤为首发症状的HPS病例。⑥骨髓特点，三系低形成，可见到较成熟的大量增生的组织细胞，以及吞噬有红细胞、血小板等成分的巨噬细胞。其他辅助检查：细胞免疫功能低下；血清病毒抗体测定、病毒检出阳性；淋巴结或脏器活检可见组织细胞浸润。
【诊断要点】
1.诊断标准HPS诊断标准已基本得到统一，主要为：①发热超过1周，热峰≥38.5℃。②肝脾大伴全血细胞减少。③肝功能异常，高甘油三酯血症；纤维蛋白原（凝血因子Ⅰ）降低；血清铁蛋白（SF）、LDH增高。④组织学标准，噬血细胞累及骨髓、肝、脾、淋巴结及中枢神经系统。部分患者还有一些其他特点：①入院时血常规仅有一系异常，以后逐渐出现二系或三系异常，若血小板进行性下降则病情危重。②病情早期肝功能异常不明显，一旦出现异常则进展迅速，短期内进入肝衰竭而死亡。③ AFFT、Frr同时延长者，预后不良。④血β2-MG、SF、TNF、IL-2R、IL-6明显增高、纤维蛋白原明显降低者预后差。⑤第1次骨髓穿刺并非均能发现噬血细胞，若病情允许应再次检查以协助诊断。缺乏组织学依据时，NK细胞活性降低，尿β2-MG增高可提示HPS。
2.鉴别诊断
（1）恶性组织细胞增生症（MH）： MH是以发热，皮疹，肝、脾、淋巴结肿大，全血三系减少，并发DIC等症状为主的一种恶性肿瘤，其特点是幼稚型的组织细胞增生；而HPS往往被认为是良性的自限性疾病，其鉴别点主要是骨髓及淋巴结活检观察其增生的组织细胞的成熟程度及其吞噬功能的活跃性。
（2）传染性单核细胞增多症（IM）： IM的临磷三症状可与HPS相似，尤其表现为WBC减少的IM，或者由EBV引起的HPS异常淋巴细胞可高达20%。鉴别点主要靠骨髓表现，IM者一般无HPS样骨髓变化。
（3）亚急性坏死性淋巴结病（SNL）：临床上也同HPS类似，但SNL淋巴结肿大较为突出，可伴有压痛，无HPS样骨髓改变。
（4）家族性吞噬血细胞性网状细胞增多症（FHR），该病属常染色体隐性遗传，一般在半岁以内发病，临床表现与HPS相同，而绝大多数因病情恶化死亡。
（5）组织细胞增生症：是不明原因的以分化较好的组织细胞增生为特点，尤其勒-雪症，易与HPS混淆，但其不规则的发热、特征性的皮疹及基本正常的骨髓象可与HPS鉴别。
【治疗原则】
轻症HPS被认为是有自愈倾向的预后不差的疫病。治疗上主要以抗病毒及对症治疗；重症HPS者包括有进行性三系减低、严重肝功能损害，中枢神经症状、MODS或DIC发生者预后并不乐观。从疾病一开始应给予积极的治疗，包括以下几点。
（1）激素问题：虽说HPS易并发免疫抑制，故激素慎用，但对于并发M0DS、DIC者及中枢症状者还是主张用，使用时间不得超过1周，无效即停药；常用泼尼松2 mg/（kg· d）或DXM 0.3～0.5mg/（kg· d）。
（2）静脉用人免疫球蛋白有效性是肯定的，尤其于并发DIC例，剂量200～300 mg/（kg· d），用3～5日。有报道与激素合用者效更佳。
（3）骨髓粒细胞刺激剂（G-CSF）：刺激骨髓产生和释放粒细胞。
（4）抗肿瘤：阻止血球的被吞噬破坏，常用VP16-213足叶己苷，5 mg/（kg· d），用3日。
（5）辅助对症治疗：换血、血浆、成分输血、抗病毒治疗。