Wegener肉芽肿病
【概述】
Wegener肉芽肿病（Wegener granulomatosis，WG）是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉。临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾衰竭，还可以累及关节、眼、皮肤，亦可侵及心脏、神经系统及耳等。其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上下呼吸道和肾。
【临床表现】
本病好发于中青年男性。起病缓慢，可有发热、关节痛、关节炎、多发性神经根病变、腮腺炎、前列腺炎及心肌病变等。主要累及以下器官。
1.上呼吸道表现 是最常见的临床特征。70%以上的病例是以上呼吸道病变为首发表现，慢性鼻窦炎、慢性鼻炎、鼻溃疡和由此引起的鞍状鼻，常常是疾病最早期表现。
2.肺部表现肺损害是WG的主要特征之一，45%的病例是以肺部病变为首发表现，咳嗽、咯血、胸膜炎是WG最常见的肺部表现，严重者可出现呼吸困难、胸痛，甚至呼吸衰竭。最常见的放射学特征是肺的浸润性病灶和结节状阴影。肺功能检查多见阻塞性通气障碍。
3.肾损害 主要为局限性肾小球肾炎，表现为蛋白尿、血尿，进行性发展后形成肉芽肿性肾小球肾炎，晚期发生肾衰竭。肾病理活检显示局灶性、节段性、坏死性肾小球肾炎，少数可见肉芽肿。
4.泌尿生殖器表现 有突发的阻塞性无尿或肾绞痛伴肉眼血尿，为输尿管狭窄所致；或伴有前列腺炎，表现为急性尿潴留，有排尿困难，尿频和偶发血尿。
5.眼部损害28%～58%的WG累及眼睛。眼部血管炎本身导致血管炎巩膜炎、巩膜外层炎、角膜巩膜溃疡、视神经血管炎、葡萄膜炎及视网膜血管炎。角膜病变伴坏死性巩膜炎是最常见的眼部体征，主要表现为眼红、疼痛、畏光。
6.耳部表现 中耳炎是最常见的耳部表现，其中1/4的患者合并化脓性感染。乳突炎及听力丧失也可发生。内耳的病变主要是感觉神经性耳聋。
7.皮肤病变 多见于下肢，主要表现为皮肤溃疡，凸出表皮的紫癜、丘疹和疱疹等。关节肌肉病变约70%的患者有关节、肌肉症状，缓解后不遗留关节残疾。
8.神经系统 约20%的病例有神经系统受累。脑血管炎可以使中枢神经系统受累，包括累及Ⅱ 、Ⅴ 、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅻ对脑神经。周围神经的血管炎引起多发性神经炎。
9.心脏病变 尸体解剖资料显示30%的WG累及心脏。最多见的报道是心包炎，患者常常无明显的临床症状。患者可表现为心律失常，多为房性或室上性心律失常，出现室上性心律失常则危险性大。
【诊断要点】
1.临床表现 好发于中年男性的慢性血管炎，主要累及上下呼吸道、肾，半数伴皮肤损害。
2.实验室检查ANCA是目前认为对WG最有诊断意义的自身抗体，尤其是胞质型抗中性粒细胞胞质抗体的靶抗原为蛋白酶3者，对活动性WG的诊断有较高的敏感性（60%～90%）及特异性（95%），其滴度与疾病的活动性相关；无症状患者鼻窦和肺的CT扫描有助于诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾活检是诊断的重要依据。
3.组织病理 基本病变为坏死性血管炎和肉芽肿。紫癜、丘疹、坏死性损害通常表现为坏死性血管炎，主要侵犯细、小动脉和静脉，管壁有纤维蛋白样坏死，肌层和弹性纤维破坏和多形细胞浸润，早期中性粒细胞为主，伴有核碎裂和红细胞外溢。结节和溃疡常显示肉芽肿病变，伴有或不伴有坏死性血管炎。血管壁及其周围组织内有以巨噬细胞和T淋巴细胞为主并有较多的多核巨细胞及浆细胞形成的肉芽肿，其中无嗜酸性粒细胞和上皮样细胞；肺部损害类似结核干酪样变，有很多Langhans巨细胞，但肉芽肿周围常有坏死性血管炎；肾损害，早期肾小球呈节段性和灶性炎症，以后发展为弥漫性病变，肾间质亦可见肉芽肿病变和坏死性血管炎；小动脉和小静脉有纤维蛋白样坏死、中性粒细胞核尘和红细胞外溢，类似变应性血管炎。
4.诊断标准 目前WG的诊断标准采用1990年美国风湿病学会（ACR）分类标准：①鼻或口腔炎症，痛性或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻腔分泌物；②胸片异常，胸片示结节、固定浸润病灶或空洞；③尿沉渣异常，镜下血尿（红细胞＞5个/高倍镜）或出现红细胞管型；④病理性肉芽肿性炎性改变；动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎变。符合以上2条或2条以上时可诊断为WG，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92%。
5.鉴别诊断 本病应与下列疾病进行鉴别：显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿、淋巴瘤样肉芽肿病、肺出血、肾炎综合征和结节性多动脉炎等。
【治疗原则】
皮质激素合并环磷酰胺是治疗本病的主要药物，对上呼吸道损害除注意局部清洁外，可加用放射治疗；当只有肾脏病变而又有必要时，可行肾移植。
1.泼尼松一般开始用泼尼松1 mg/ （kg· d），如果效果差则每10日增加25 mg，同时用CTX 2 mg/ （kg· d）。临床缓解后用药12个月。每隔2～3个月减药25 mg，直到停药。
2.环磷酰胺（CTX）对暴发性病例，用药为CTX 1 g/m2静脉滴注每月1次（至少6个月）；同样的量每2个月给1次，共6个月；最后每3个月给1次，共18个月，同时用泼尼松1mg/（kg·d）共2～4周，其后隔日给药1～2个月，然后每周减10 mg，达到临床完全缓解后停药。
3.甲氨蝶呤（MTX）近来Langfard采用MTX与泼尼松联合治疗42例。泼尼松开始用量为1mg/（kg·d）维持1个月，同时口服MTX开始量为0.3mg/（kg·w）不超过15mg/w，用药1～2周之后可每周加2.5 mg，一直加至20～25 mg/w，无不良反应时此量可维持1年，直至缓解，此后每月减2.5 mg，直至停药。
4.环孢素（CyA）此药用于对CTX加糖皮质激素无效病例的替代疗法。用5 mg/（kg· d）联合小量泼尼松治疗5例对CTX不能耐受的患者收到良效，但减到1～2mg/（kg·d）有轻度的发作。
5.免疫球蛋白（IVIG）能封闭单核巨噬细胞上的受体，调节FC受体的表达，它非特异性地诱导Ts细胞的增加，直接抑制B细胞的功能。有作者对14例WG用高量2 g/（kg· d）静脉滴注5日后收到良效，其中对传统治疗无效的8例WG，用400 mg/ （kg· d）共5日IVIG，60%的患者达到改善，但未达到完全缓解。
6.霉酚酸酯联合糖皮质激素Nowaek等用霉酚酸酯 （mycophenolate mofetil）联合糖皮质激素治疗2例本病7～10个月病情好转，血中抗中性粒细胞抗体明显下降，未见复发，一般用量为1.0～1.5 g每日2次。不良反应不明显。
（潘 萌）