二、神经纤维瘤病
【概述】
神经纤维瘤病包括以咖啡斑及皮肤皮下神经纤维瘤为主要表现的Ⅰ型神经纤维瘤病、以双侧听神经瘤为主要表现的Ⅱ型神经纤维瘤病、来源于Schwann细胞以皮肤多发性神经鞘瘤伴中枢神经系统肿瘤及神经系统多种缺陷为主要特征的神经鞘瘤病，共3种类型。其中与皮肤科密切相关的是Ⅰ型神经纤维瘤病。
Ⅰ型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是最常见的遗传性疾病之一，患病率为1/4000～1/3000，其中约50%的病例为自发突变所致，是人类突变率最高的疾病之一。NF1遗传模式为常染色体显性遗传，外显率为100%。该病的致病基因NF1是肿瘤抑制基因，包含60个外显子，最常见的为58个外显子的转录本所编码的长度为2818个氨基酸的神经纤维瘤蛋白。该蛋白有2个重要功能域，富半胱氨酸/丝氨酸区和GAP相关功能区，分别由外显子11～17和21～27a编码。NF1主要突变为截断蛋白的突变，另有5%～10%的大片段缺失突变。因NF1自发突变率高，嵌合突变（合子后突变）导致的节段性Ⅰ型神经纤维瘤病较常见。
目前国际上关于Ⅰ型神经纤维瘤病已知的基因型表型关系只有3种：①大片段缺失与早发神经纤维瘤及多种并发症如恶性肿瘤、骨骼畸形、智力障碍相关；②框内移码突变2970 2972delAAT与无神经纤维瘤表现相关；③最近研究报道错义突变c.5425C＞T（p.Arg1809Cys）与2970_2972delAAT类似，表现为相对轻的无神经纤维瘤的表型。其余突变无法预测相应表型。
【临床表现】
1.皮肤表现
（1）咖啡斑： Ⅰ型神经纤维瘤病患者一般在出生或出生不久全身即可出现多发咖啡斑，咖啡斑的皮损呈多样性，一般为边界清楚，边缘尚规则，直径为0.5～3 cm的块状色素沉着斑，随年龄增长逐渐增大、增多；同时也有不规则呈节段性分布的巨大咖啡斑，与体细胞嵌合突变相关。
（2）雀斑样色素沉着：一般儿童期出现，主要表现为全身多发细小雀斑样色素沉着。腋窝或腹股沟处雀斑样色素沉着是Ⅰ型神经纤维瘤病的临床诊断标准之一。
（3）神经纤维瘤：一般于青春期后开始出现神经纤维瘤，为良性肿瘤，可分为皮肤、皮下神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤。皮肤神经纤维瘤为粉红色或皮色的、柔软的橡胶样凸起结节，可发展到成百上千个；皮下神经纤维瘤位置较深，可硬如象皮，丛状神经纤维瘤为真皮或皮下的柔软无明显边界的肿瘤，一般出生后即有，皮肤表面可有色素沉着和多毛等表现。
（4）另有一些少见皮肤表现如贫血痣、幼年黄色肉芽肿也会在Ⅰ型神经纤维瘤病患者中出现，有研究认为是潜在的Ⅰ型神经纤维瘤病的诊断标准。
2.皮肤外表现
（1）Lisch结节：儿童期出现，为虹膜上黑素细胞的错构瘤，一般只见于Ⅰ型神经纤维瘤病患者，具有较大的早期诊断意义，可通过裂隙灯检查发现。
（2）视神经胶质瘤：为发生于视神经内胶质细胞的良性肿瘤，可沿视神经向颅内蔓延。本病常在儿童期出现，严重时可影响视力和导致眼球突出。
（3）骨骼异常：常见的为脊柱畸形（侧弯和后凸），可继发于丛状神经纤维瘤，还有如蝶骨发育不良、胫骨及腓骨发育不良（伴或不伴假关节形成）、巨颅等。
（4）另有一些少见的并发症，如神经心理障碍、恶性周围神经鞘瘤、血管畸形等。国外研究提示Ⅰ型神经纤维瘤病患者平均寿命较正常人可能会缩短约8年，主要原因为恶性肿瘤和血管病变。
【诊断要点】
1.临床要点 皮肤及皮下多发性神经纤维瘤、多发咖啡斑、腋下或腹股沟区雀斑样色素沉着，眼部虹膜错构瘤（Lisch结节）。
2.皮肤病理
（1）咖啡斑：表皮内角质形成细胞和黑素细胞中色素增加，黑素细胞和基底细胞内可见散在巨大球形黑素颗粒。
（2）皮肤神经纤维瘤：由神经衣和神经鞘细胞组成，瘤内有增生的神经轴索和丰富的小血管。神经鞘细胞呈梭形或波形，胞界不清，间有少数成纤维细胞。
（3）丛状神经纤维瘤：常累及深部大神经并可见不规则神经束。早期局部神经内衣呈黏液瘤样，间质增多。增生神经鞘细胞和胶原纤维组成弯曲的条索，周围为黏液样无定形间质。
3.诊断标准 见表17-1。
表17-1 Ⅰ型神经纤维瘤病的美国国立卫生研究所诊断标准
注：表左列为诊断标准，表右列为笔者为便于读者使用而补充。
4.鉴别诊断 本病的鉴别诊断见表17-2。
表17-2 Ⅰ型神经纤维瘤病的鉴别诊断
【治疗原则】
多发咖啡斑一般无须特别处理，部分特别影响美观的咖啡斑可以考虑激光治疗。
Ⅰ型神经纤维瘤病后期常见表现如皮肤神经纤维瘤和丛状神经纤维瘤，至今无有效治疗方法（国际上有较多相关药物临床试验正在进行中，如吡非尼酮、替吡法尼、西罗莫司等），遗传咨询和产前诊断（如羊水穿刺、胚胎植入前遗传学诊断）仍是主要干预手段，对预防后代患病具有重要的意义。
（1）神经纤维瘤若严重影响美观或压迫周围器官组织、造成不适和影响功能可考虑切除。
（2）可定期随访全身MRI，早期防治恶性肿瘤、骨骼畸形等并发症。
（3）可进行神经心理和生长发育方面评估，如有异常则给予相关干预措施。