九、药 疹
【概述】
药疹是药物通过注射、内服、吸入等途径进入人体后引起的皮肤、黏膜反应。
常见的致敏药物有4大类：①解热镇痛类，其中以吡唑酮类和水杨酸盐类为常见；②磺胺类，以长效磺胺为多；③安眠镇静类，以巴比妥类较多；④抗生素类，以青霉素类为多见。其他如血清、苯妥英钠（大仑丁）型抗癫痫药、呋喃类、吩噻嗪类等引起的药疹也不少见。中草药引起的过敏反应也逐渐增多。
药疹的发病机制非常复杂，可以是免疫性的或非免疫性的。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 、Ⅳ四型变态反应均可能参与药疹的发生。药物过敏与治疗剂量、疗程、药物的性质、遗传因素、环境因素等有关，而用药方法和性别则一般无影响。儿童的药物过敏发生频率较成人低得多。药物的非免疫学机制包括免疫效应途径的非免疫性活化、药物的积聚或过量、药物的不良反应和菌群失调等。
【临床表现】
药疹的临床表现多种多样，同一药物在不同的个体可发生不同类型的临床表现，而同一临床表现又可由完全不同的药物引起。药疹多在治疗开始后的7～10日经过致敏而发病，但如以前曾接受过同样药物治疗或同类结构的药物治疗，则可于数小时或1～2日内迅速出现。
常见的药疹皮肤表现如下。
1.发疹性 最常见，占所有药疹的95%。表现为弥漫性鲜红色斑或半米粒大至豆大红色斑丘疹，密集对称分布。皮疹数目多，范围广泛，形态如猩红热样或麻疹样。半数以上患者在停药2周后完全消退，如未及时停药，可发展为剥脱性皮炎。引起此型药疹最常见的药物有青霉素及其合成衍生物、保泰松、氨苯磺胺、磺胺甲噁唑、萘啶酸、萘普生、青霉胺、苯妥英、两性霉素B、口服降糖药等。
2.荨麻疹及血管性水肿型 约占所有药疹的5%。其皮疹特点是发生大小不等的风团，较一般荨麻疹色泽红，持续时间较长。自觉癌痒、刺痛或触痛。荨麻疹可以作为唯一症状出现，也可合并血管性水肿。引起此类药疹的药物最常见为青霉素及其合成衍生物、氨基糖苷类抗生素、氨苯磺胺、苯妥英、卡马西平、口服降糖药、卡托普利等。
3.剥脱性皮炎或红皮病型 表现为全身皮肤鲜红色、肿胀，伴有渗液、结痂，随后大片叶状鳞屑剥脱，有臭味。黏膜可受累，出现充血、水肿和糜烂等。此类药疹如为初次用药，致敏期可达20日以上。可一开始即全身发病，或由麻疹样或猩红热样皮疹发展而来，病程可达1个月以上，为药疹中的严重型。常伴有明显的全身症状，如恶寒、发热、呕吐、恶心，有的可合并淋巴结肿大、蛋白尿、肝大、黄疸等症状。引起此型药疹的药物最常见是阿司匹林、柳氮磺吡啶、联苯丁酮酸、土霉素、庆大霉素等。
4.大疱性表皮松解坏死型 即药物引起的中毒性表皮坏死症，为药疹中最严重的一型。起病急，初起于面颈和胸部，为深红色、暗红色及略带铁灰色的斑，很快融合成片，发展至全身。斑上发生大小不等的松弛性水疱及表皮松解，可以用手指推动，尼氏征阳性，可如烫伤样表现。黏膜受累，出现大片坏死剥脱。全身中毒症状严重，伴有高热和内脏病变。如抢救不及时可死于感染、毒血症、肾衰竭、肺炎或出血。引起此型的药物有磺胺类药、利帕西泮、保泰松、别嘌醇、巴比妥类、四环素、卡马西平等。
5.固定性药疹本型常见。皮损形态特殊，表现为局限性圆形或椭圆形红斑，鲜红色或紫红色，水肿性，炎症剧烈者中央可形成水疱。愈后留色素沉着。每次服用同样药物后则在同一部位发生，也可同时有新的损害出现。数目可单个或多个，也可有广泛全身者。皮疹大小约0.2 cm至数厘米不等，可发生于身体任何部位，尤以口唇、口周、龟头、肛门等皮肤黏膜交界处、指（趾）间皮肤、手足背、躯干等处常见。皮疹消退时间为1～10日。多数无全身症状，也可能有轻微的全身症状，如发热、畏寒、头痛等。引起此型药疹的药物最常见的为磺胺类药物、四环素及其衍生物、青霉素及其合成类青霉素、克林霉素、抗真菌药、氨苯砜和解热镇痛药、巴比妥类等。
6.多形红斑型 皮疹特点为豌豆至蚕豆大小圆形或椭圆形水肿性红斑或丘疹，中央常有水疱，对称发生于四肢，常有发热、腹痛、关节痛等。严重者累及眼、口、外生殖器黏膜，称为Stevens-Johnson综合征。引起此型药疹的药物有吡唑啉酮类衍生物（保泰松）、青霉素、四环素及其衍生物、缓释磺胺类药、卡马西平等。
Stevens-Johnson综合征于1922年由Stevens-Johnson首次报道，皮肤出现大疱，有典型或不典型靶形损害heels广泛的黏膜损害，伴有发热、内脏损害等全身症状。本病好发于早春和冬季，以20～40岁年龄居多，更多见于儿童，男性多于女性（2∶1）。除上述药物外，感染（细菌、病毒）和内脏疾病如癌肿、淋巴瘤等亦可引起发病。由药物如卡马西平、别嘌醇等引起的病情严重。前驱症状如发热、咽痛畏寒、头痛等之后，突然出现皮肤黏膜损害，有红斑、丘疹、风团、水疱、大疱和紫癜；黏膜损害广泛而严重，除累及口腔、眼、肛周和外阴部外，还可累及鼻、咽喉部、呼吸道和消化道、泌尿生殖道黏膜。本病是一种系统性疾病，除皮肤、黏膜病变外，还可累及内脏，如肝肾损害、淋巴结肿大、心动过速、低血压、癫痫发作和意识障碍等。
7.药物超敏综合征是药物引起的特异质反应，特点是发热、皮疹、内脏器官损害，尤其是肝炎的三联症状。临床表现可发生于药物初次应用后7～28日或更长时间，初发症状为发热，可高达40℃，可持续数周；其次为口周及面部水肿、颈或全身淋巴结肿大、喉炎。皮疹开始于面、躯干上部及上肢，为红斑、丘疹或麻疹样发疹，逐步变为暗红色，融合并可进展为红皮病。皮疹消退时有广泛的脱屑和色素沉着或色素减退，持续数月至数年。内脏损害发生于皮疹后1～2周，肝炎是主要的系统症状，血清转氨酶不同程度地升高，常无黄疸，有黄疸提示预后不好。爆发性肝坏死及肝衰竭是死亡的主要原因，可有肾损害，有血液系统异常，表现为非典型性淋巴细胞增多。引起此类药疹的药物有苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、磺胺类药、硫唑嘌呤等。
8.湿疹样型 常由外用药引起，局部接触敏感，发生湿疹样皮炎后在内服或注射同一类似药物，可发生泛发的湿疹样皮损。病程通常在1个月以上。常引起的药物有抗生素类、含乙二胺的抗组胺药、氨茶碱制剂、口服降糖药等。
9.光敏皮炎型 皮疹形态如湿疹样，以暴露部位为重，远离暴露部位亦有发生。停药后反应仍可持续数周。引起此类药疹的药物有胺碘酮、吩噻嗪类、补骨脂素、磺胺类、四环素类、噻嗪类利尿剂等。
10.苔藓样疹型 皮损在临床和组织学上类似于扁平苔藓，表现为紫红色丘疹，有或无口腔表现。皮疹可累及躯干和四肢。鳞屑明显，伴有湿疹样本变，愈后有明显的色素沉着，停药后皮疹逐渐消退，也可转为慢性。引起此型皮疹的药物有血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、抗疟药、降脂药、抗生素等。
11.紫癜型 为针头大至豆大或更大的出血性斑块，平或可触及，可有血小板减少，或由血管损伤引起。常见的药物有奎尼丁、噻嗪类、磺胺等。
12.血管炎型 好发于小血管，炎症范围可从轻度的细胞浸润到急性坏死，严重者可侵犯血多器官的血管，包括皮肤和肾。皮损表现为紫癜、瘀斑、结节、坏死等。全身性者可表现为发热、关节痛、水肿、蛋白尿、血尿等。引起的药物有保泰松、吲哚美辛、别嘌醇、青霉素类、噻嗪类利尿剂等。
13.泛发性脓疱型 又称急性泛发性发疹性脓疱病。急性发病，皮疹常开始于面部和皱褶处，逐渐泛发，表现为针头大至半米粒大小的浅表非毛囊性无菌性脓疱，散在或密集分布，重者脓疱可融合成脓湖。自觉烧灼或瘙痒。可伴有发热、寒战、白细胞升高、嗜酸性粒细胞增多、低钙血症等全身症状。停药后数日消退，呈大片脱屑。引起的药物有β-内酰胺类及大环内酯类抗生素、复方磺胺甲噁唑、异烟肼、制霉菌素、多西环素、卡马西平等。
14.痤疮样疹 表现为毛囊性丘疹、脓疱，损害类似于痤疮。主要由碘、溴制剂、糖皮质激素或口服避孕药、异烟肼等引起。皮疹发生缓慢，常于服药后1～2个月发生，停药后拖延数月后逐渐痊愈。
【诊断要点】
1.临床要点 用药后出现全身泛发、对称的皮疹（除固定性药疹外），皮疹类型多样化。
2.辅助检查 关于药疹的皮肤试验有斑贴、划痕、皮内试验。体外检查药疹的致敏药物的方法有以下几种：放射变应原吸附试验、组胺游离试验、嗜碱性粒细胞脱颗粒试验法、淋巴细胞转化试验、巨噬细胞游走移植试验以及药物诱导淋巴细胞刺激试验。
3.鉴别诊断
（1）发疹型药疹：表现为猩红热样或麻疹样皮疹者，需与猩红热和麻疹鉴别，后两者可根据无明显用药史、血常规检查提示有细菌和病毒感染、典型的杨梅舌、口腔Koplik斑而鉴别。
（2）荨麻疹型药疹：需与仅表现为红斑、风团的荨麻疹鉴别。
（3）多形红斑型药疹：需与多形红斑鉴别，后者无明确用药史，为一种急性炎症性皮肤病，有自限性，皮疹多形，有红斑、丘疹、风团、水疱等，特征性皮损为靶形损害即虹膜状皮疹，有不同程度的黏膜损害，少数有内脏损害。本病于春秋季好发，感染是最常见的病因。
（4）苔藓样疹型：应与扁平苔藓鉴别。后者无明确用药史，特征性皮疹表现为紫红色多角形扁平丘疹和斑块，好发于手腕、前臂、下肢远端和骶骨前区，患者自觉瘙痒。
（5）泛发性脓疱型：需与脓疱型银屑病鉴别。后者一般在银屑病的基本损害上出现密集的浅在性针头至粟粒大小的无菌性脓疱，可成批或陆续出现，反复发生。有的小脓疱可密集成群或相互融合成脓湖。脓疱破溃后逐渐干燥结痂，鳞屑痂多呈褐色或灰黄色。
【治疗原则】
一旦发生皮疹，首先是停用或更换可疑致敏药物，多饮水或静脉输液以促使体内药物排泄。对有药物过敏者应尽量避免再次使用此种药物，对化学结构相似的药物也应避免，防止交叉过敏的发生。注意药疹的前驱症状以便及早发现，及时停药。
1.系统治疗
（1）糖皮质激素静脉滴注：按泼尼松1.5～2mg/（kg·d），病情稳定后逐渐减量至停药。必要时可大剂量糖皮质激素冲击治疗，用甲泼尼龙250～500 mg/d，连用3日后恢复常规剂量，病情稳定后逐渐停药。
（2）防止继发感染：应采取严格的消毒隔离措施尽可能减少感染机会，如已并发感染，应选用适当的抗生素。
（3）注意补液和维持电解质平衡。
（4）其他治疗包括静脉注射丙种球蛋白、血浆置换、加强护理（如眼部和外阴、口腔的护理）。
（5）外用疗法：根据皮炎的一般处理原则选用适当的外用药物。
（6）过敏性休克的治疗：立即皮下或肌内注射1∶1000肾上腺素0.5～1 ml；有呼吸困难者予以吸氧、静脉注射氨茶碱，必要时气管切开；注意血压；糖皮质激素肌内注射或静脉注射。
2.系统应用糖皮质激素的不良反应 医源性肾上腺皮质功能不全；反跳现象；激素撤退综合征；心血管系统如高血压、充血性心力衰竭；类固醇性糖尿病；类库欣综合征；月经不规则、低钙血症、胎儿先天畸形、流产、死胎等；骨质疏松和骨坏死；消化系统疾病，如胃溃疡、肠穿孔等；肌肉萎缩；眼白内障、青光眼、屈光改变等；精神症状，如焦虑、性格改变、抑郁症等；神经系统症状，如癫痫、外周神经病变等；儿童生长停滞、延缓骨龄等；感染机会增加，如结核复发、机会感染菌感染、深部真菌病、疱疹病毒感染等；皮肤可出现延缓伤口愈合、出现萎缩纹等。