五、系统性硬皮病
【概述】
系统性硬皮病（systemic scleroderma，SSc）又称进行性系统性硬化症（progressive systemic sclerosis，PSS）或系统性硬化症（systemic sclerosis）是一种以皮肤硬化和内脏器官纤维化为主要特征的病因尚不完全明确的自身免疫性结缔组织病（autoimmune connece tissue disease，AI-CTD）。在自身免疫病范畴，其与系统性红斑狼疮、皮肌炎等都归类在系统性或全身性自身免疫病一类。鉴于SSc不仅有皮肤的硬化，也有其他多个系统的硬化，故称为系统性硬化症更为恰当。SSc在临床上主要分为弥漫皮肤型（with diffuse cutaneous scleroderma）和局限皮肤型（with limited cutaneous scleroderma）。前者除面部、肢体近端和远端受累外，皮肤硬化还见于躯干。后者皮肤硬化局限于肘、膝远端部位，也可累及面、颈部，该型也就是CREST综合征。
该病与硬斑病（局限性硬皮病）是否为同一个疾病，目前仍有争论。一种观点认为它们是两种不同的疾病，主要依据是这两种疾病患者的发病年龄趋势、临床表现、病程长短、疾病预后等方面都明显不同，与硬斑病（morphea）截然不同的是，该病患者有雷诺现象、对称性肢端皮肤硬化和内脏器官受累的表现。另一种观点认为，这两种疾病为同一种疾病，依据是两者皮肤的组织病理表现基本相同。Christianson等（1956年）和Jablonska （ 1975年）分别对此进行过较大样本的研究，由局限性硬皮病转化为系统性硬皮病的患者依次为2/235和4/253。
硬皮病的命名源自希腊文“skleros”硬化和“derma”皮肤。1752年，硬皮病被认为是一种皮肤病。但以后人们逐渐认识到，该病不仅累及皮肤，也可引起多个内脏器官的损害。1945年，Goetz将同时具有多脏器损害的类型命名为进行性系统性硬化症。
硬皮病确切的发病情况尚不清楚。根据现代设计合理的研究，每百万人口每年发病的有18～20人，而且此发病率比较稳定。死亡率的研究显示，局限皮肤型SSc（CREST综合征）的7年存活率为81%，弥漫皮肤型SSc为72%。这些数字显示美国现有75000～100000名SSc患者。可能还有许多起初被漏诊或误诊为单纯雷诺现象或其他结缔组织病的患者。SSc可见于世界各地各个种族的人群。虽然各年龄段人群都可发病，但30～50岁发病率最高。女性发病为男性的3～4倍，育龄期妇女发病率最高。多数患者发病与季节、地域、职业和社会经济状况无关。
目前SSc的临床分类主要是以皮肤受累的范围作为主要标准，比较公认的SSc分类是由LeRoy EC于1988年提出并沿用至今，详见表7-3。
表7-3 系统性硬皮病的分类
上述SSc分型中前两型除皮肤硬化的特点外，其中弥漫皮肤型SSc患者还有雷诺现象多发生于皮肤硬化1年以内，肺间质病变、肾衰竭、胃肠道病变出现早、发生率高，常有抗Scl-70抗体阳性，少有抗着丝点抗体阳性的特点。局限皮肤型SSc患者还有雷诺现象多见于皮肤硬化出现前多年，疾病后期常发生严重的肺动脉高压和肺间质病变，也可有三叉神经痛，常有抗着丝点抗体阳性，可达50%～96%，但抗Scl-70抗体阳性很少见。此处所指的UCTD意义不同于一般的UCTD，其临床特征和血清学异常都与SSc密切相关，可以认为其所指的是尚不能确诊的早期SSc。
LeRoy EC的分类比目前国内皮肤科学界经常使用的SSc分类标准（分为弥漫型和肢端型两个主要大类，CREST综合征是其亚型）更前进了一步。因为前瞻性研究显示，CREST综合征就是发展缓慢的SSc，在起病的前10年，可仅有雷诺现象、指硬化等表现而没有内脏器官累及。但第2及第3个10年，则可有内脏器官受累，如间质性肺病变和进行性肺动脉高压，部分患者可并发原发性胆汁性肝硬化以及三叉神经受累等。以前认为CREST综合征的皮肤硬化只累及指（趾），皮肤硬化超过掌指或跖趾关节则要诊断肢端型SSc的看法尚欠妥当，因其脱离了从该病皮损发展规律进行分型。CREST综合征的指（趾）硬化仅是疾病早期表现，很多患者以后的皮肤硬化都超越掌指或跖趾关节向肢体近端发展。但LeRoy EC的分类也有不足之处，主要在于其不是基于长期、前瞻性的临床调查资料而进行的分类，我们在临床实践中，观察到很多LeRoy EC分类中局限皮肤型的患者在多年后或疾病晚期，除肢体外躯干等处也有皮肤硬化以及多脏器的受累，所以LeRoy EC的分类仅仅反映了该病早期或其后一段时间内患者临床表现的一种趋势。我们的观察认为，就同一个患者而言，在疾病早期按LeRoy EC的分类，其可归类在局限皮肤型；但随着病程延长，其皮肤硬化累及四肢近端或躯干等处，则可将其归类在弥漫皮肤型。但SSc发病初期病情的一些特点往往可反映该患者今后相当长一段时间病情进展的规律。如弥漫皮肤型SSc早期，皮肤硬化的程度和范围常进行性加重，容易发生内脏器官受累，但也有些患者皮肤损害进程多变；该型晚期，典型皮肤病变发展缓慢，如不加干预，皮损累及的范围和严重程度通常在起病3年内达高峰。而局限皮肤型SSc患者皮肤硬化呈隐匿性进展，可数年难以察觉变化，内脏器官累及较轻，病变进展较慢。除弥漫皮肤型SSc与肾脏疾病、局限皮肤型SSc与肺动脉高压密切相关外，这两个亚型在疾病终末期的表现几乎没有差别。总之，各型SSc在疾病早期差别较大，在晚期临床表现趋于一致。2001年，LeRoy和Medsger对其1988年的SSc分类标准进行了补充，加入局限型SSc（limited SSc，lSSc）这一亚型。该型主要有雷诺现象、甲皱毛细血管襻异常或SSc特有的自身抗体［抗着丝点抗体、抗Scl-70抗体、抗原纤维蛋白（fibrillin）抗体、抗PM-Scl抗体、抗RNA多聚酶Ⅰ或Ⅲ抗体］阳性，后两者即甲皱毛细血管襻异常和SSc特有的自身抗体也可兼有。该型可没有皮肤硬化，是早期SSc，但也可能以后不发展成局限皮肤型SSc。新提出的SSc分类标准强调雷诺现象、甲皱毛细血管襻异常以及SSc特有的自身抗体在分类中的重要性，但由于新提出的局限型SSc亚型容易与局限皮肤型SSc混淆，所以这一新的SSc分类标准在学界并未被广泛采用。
Barnett AF于1978年曾提出过SSc的四型分类，系根据患者发病1年内皮肤受累的范围进行分型：Ⅰ型，仅有指（趾）皮肤受累；Ⅱ型，皮肤受累在掌指或跖趾关节近端，主要在四肢，躯干很少累及；Ⅲ型，躯干的胸、背、腹呈弥漫性皮肤受累；Ⅳ型，无皮肤硬化，仅有SSc典型内脏器官受累表现。但这一分类显然也没有从皮损发展规律进行分型，只是发病1年内的皮肤变化，是一个时间横断面的分型，现已少用。
【临床表现】
1.皮肤表现
（1）弥漫皮肤型与局限皮肤型的累及范围和演变：从皮肤硬化累及的范围和进展规律来看，弥漫皮肤型SSc除面部、肢体近端和远端受累外，皮肤硬化还见于躯干。早期弥漫皮肤型SSc皮肤硬化的程度和范围常进行性加重，该型晚期典型皮肤病变发展缓慢，皮损累及的范围和严重程度通常在起病3年内达高峰。而局限皮肤型SSc皮肤硬化局限于肘、膝远端部位，也可累及面、颈部。皮肤硬化多呈隐匿性进展，可数年难以察觉变化。但两个亚型在疾病终末期的表现几乎没有差别。局限皮肤型SSc患者在多年后或疾病晚期，除肢体外也可有躯干等处的皮肤硬化以及多脏器的受累。局限皮肤型SSc即CREST综合征。1964年，Winterbauter将同时具有钙质沉积（calcinosis）、雷诺现象（Raynaud phenomenon ）、指硬化（sclerodactyly）和毛细血管扩张（telangiectasia）4个特征的疾病称为CRST综合征；以后，Frayha等又观察到该综合征患者常有食管蠕动功能障碍（esophageal dysfunction），故称该病为CREST综合征。
（2）首发症状
1）雷诺现象：约70%的SSc患者以雷诺现象为首发症状，可于皮损发生前数年或与皮损同时出现。SSc患者雷诺现象最为多见。局限皮肤型SSc雷诺现象的发生率为100%。弥漫皮肤型SSc患者也多有雷诺现象。雷诺现象是由肢端小动脉阵发性痉挛引起的一种临床表现。患者遇冷或精神紧张时，手指、足趾等处阵发性变白、变紫、变红，可伴有麻木和疼痛感。每次发作持续十余分钟至半小时不等，少数患者也可持续近1小时。部分患者只有变白、变紫，或变白、变红两相表现，另一相不明显。在同一只手上，发作的时相可不一致。有的手指为变白相，有的手指则呈变紫相或变红相，也可三相同时见于同一只手，是因手部不同部位的小动脉发生痉挛的先后不同所致。有的患者雷诺现象不仅见于手指、足趾，还可累及手、足背，甚至前臂，还有的患者累及口唇、舌、耳等其他肢端部位。雷诺现象主要见于冬季，天暖后减轻。少数患者夏季也发作。个别患者雷诺现象严重，可出现一个或多个手指的末节或整个手指的缺血性干性坏疽，脱落。虽然SLE患者雷诺现象的轻重程度可随患者病情的轻重而变化，甚至短期消失，但SSc患者的雷诺现象即使病情缓解仍不会消失。已有的文献显示，在冷刺激诱发肢端雷诺现象的同时，同位素灌注显像等检查显示SSc患者的心、肺、脑、肾也出现暂时性或一过性缺血。有的脏器如心脏，在手部诱发出雷诺现象时，超声心动图检查显示上述心脏缺血区出现了室壁运动障碍。由于室壁运动障碍是心肌缺血的特征表现之一，从而进一步证实在冷刺激诱发雷诺现象时，心肌也有一过性缺血。这些实验提示SSc患者的内脏器官也可发生雷诺现象样的改变。
少数不发生雷诺现象的患者则以男性为多见，他们发生肾脏和心肌损害的危险度较高，预后较差。
2）皮肤肿胀：有的患者首发症状表现为手指、手背、上臂、面部甚至躯干部的凹陷性水肿，水肿的部分原因是亲水性的氨基葡聚糖（glycosaminoglycan）在真皮中的沉积。此外，也与局部组织的炎症、流体静力学的效应以及微血管的破裂有关。
（3）皮肤硬化的表现：SSc患者的皮损一般也都经过水肿、硬化、萎缩3个时期。早期皮肤肿胀，皮肤横纹模糊，并可有红斑，随后皮肤逐渐硬化、绷紧、有蜡样光泽，难以用手指捏起。胸部皮肤受累时有紧束感，甚至影响呼吸。皮肤萎缩可延及皮下组织和肌肉，有时皮肤可紧贴于骨面，随之皮肤萎缩，面部和五官都有特殊表现。SSc早期皮损需与硬肿病鉴别，但后者无雷诺现象，皮损累及面部和肩背部为主，手指无萎缩、凹陷和瘢痕，组织病理检查也易鉴别。
1）手指表现：手指受累时，早期皮肤肿胀，横纹模糊，可有红斑，随之皮肤硬化、绷紧、有蜡样光泽。手指活动可受限，挛缩呈爪形手。手指可变细，指腹可瘪缩。指尖凹陷或有溃疡，难以愈合。指间及指关节伸面也可发生溃疡，不易愈合或愈后留有凹陷性瘢痕。由于指（趾）长期慢性缺血，可引起肢端骨溶解，指骨变短变细。日久末节手指指骨可吸收，末节手指可短缩。
2）面部表现
A.面具貌：面部皮肤硬化使面部缺乏表情而呈假面具样。
B.眼部表现：皮肤萎缩可引起眼下睑外翻。
C.鼻部表现：皮肤萎缩可引起鼻背如削，鼻尖如鹰嘴、鼻翼萎缩和鼻孔狭窄。
D.口部表现：皮肤硬化或萎缩可引起口唇和口腔黏膜部位的多种改变，如口唇变薄、收缩及唇周放射状条纹，张口困难，口腔黏膜硬化、萎缩，牙周间隙增宽，牙周膜增厚，齿龈退缩，牙齿脱落，牙槽突骨萎缩，舌系带硬化、挛缩，伸舌受限，舌乳头萎缩消失，舌肌萎缩变薄，口干加之张口困难以及手功能障碍使口腔卫生操作发生困难。
（4）皮肤异色症样皮疹：很多患者皮肤有色素沉着、色素减退、毛细血管扩张及皮肤萎缩的表现，即皮肤异色病样皮疹。有些患者的皮肤异色症样表现以色素减退为主，有的则以色素沉着为主。
（5）皮肤毛细血管扩张：毛细血管扩张在局限皮肤型SSc患者尤为多见，是其基本的皮肤表现之一。面部等处，毛细血管扩张呈点状或片状，密集或疏散分布，是诊断SSc的重要线索。
（6）皮肤色素沉着或减退：SSc患者全身都可发生色素沉着斑，多弥漫发生，也可局限在面部、肢端等处。肤色呈黝黑状，是该病皮肤特征之一。SSc患者常有色素减退斑，淡白色，斑点状，常融合成大小不一的色素减退斑片，其间毛囊处肤色仍可正常或色素沉着呈褐色。毛囊处的点状褐色色素沉着（胡椒色）与其周围的白色色素减退（盐白色）共同构成了特征性的SSc皮肤的“盐和胡椒”征象。
（7）甲皱毛细血管变化：SSc患者甲皱部位的皮肤用肉眼仔细观察即可见到出血点和扩张的毛细血管。如用甲皱毛细血管镜检查，可见异常管襻数目增多，管襻明显扩张，迂曲畸形，襻顶增宽，呈巨型毛细血管襻，为血管缺氧损伤的表现，也可见丛状毛细血管，为毛细血管缺血后再生形成的结构异常。点状出血多见，单发或多发。毛细血管襻数目显著减少，甚至有无血管区，为硬皮病甲皱的晚期表现，如短期内无血管区明显增多，常提示病情进展迅速。
笔者观察过系统性硬皮病患者雷诺现象发生前后甲皱毛细血管的变化。雷诺现象发生前，管襻尚清晰，但粗大、盘曲、扩张及排列不整。动脉支较静脉支细，两者之比为1∶3。血色暗红，有出血和渗出，血流为线流、粒线流或粒流。雷诺现象发生后的变白相，动静脉支明显变细，严重者动脉支或整个管襻消失、管襻缩短或只见襻顶。管襻密度降低，视野较模糊，血流停滞或呈粒缓流和粒摆流。发绀相静脉支扩张、充盈差，余与变白相近似。转红相动静脉支扩张，充盈好，大致等粗。血流快，为线流或粒线流。管襻密度明显增加而且清晰。
（8）其他表现
1）皮肤钙质沉着：国外资料报道，约40%的患者有皮下钙质沉积，主要发生在手指、鹰嘴前区、鹰嘴区、髋骨前滑囊及下肢前侧等处。国人钙质沉积者少见。
2）皮肤毳毛脱失：皮肤硬化后真皮胶原等细胞外基质增生，毛囊萎缩或消失，故皮损处毳毛脱失。
3）甲小皮增生：很多结缔组织病都有甲小皮增生的表现，可能与手指缺氧有关，SSc患者表现得尤为突出，可能与该病手指缺氧严重有关。在增生的甲小皮表面，可看到甲皱毛细血管襻出血点，为SSc皮肤表现的特点之一。
4）皮肤出汗减少、干燥：皮肤硬化后皮肤中汗腺、毛囊、皮脂腺萎缩或消失，故出汗减少、皮肤干燥。此外，20%～30%的SSc患者伴有干燥综合征。小腺体活检示纤维化，但缺乏单核细胞浸润。约半数患者抗SS-A抗体和抗SS-B抗体阳性。临床表现为口干和眼干，但唾液腺肿大并不多见。
5）血管炎：有些患者指尖等处有暗红色斑疹，触痛明显，为小血管炎症所致。有些患者的小腿下段及足背可见白色萎缩样皮疹。
6）甲改变：由于患者肢端缺血、缺氧，导致皮肤营养不良，患者指（趾）甲易碎、变薄或脱落。
7）关节表现：多关节炎和晨僵是系统性硬皮病典型的症状，可与早期的类风湿关节炎混淆。虽然29%的患者有侵蚀性关节病，但临床上较严重的关节炎并不常见。由于皮肤增厚并与其下的关节紧贴，限制了关节的运动，因而手功能的丧失是不可避免的。指、趾、腕、肘关节最常受累。近端指间关节挛缩屈曲畸形在临床上多见。
8）胆汁性肝硬化皮肤改变：少数局限皮肤型SSc患者合并胆汁性肝硬化，其皮肤和巩膜黄染，肝脾大。该种患者有的头皮可见多发黄色结节，局部毛发脱落，可能是胆汁和钙质沉积所致。
2.其他临床表现
（1）骨和关节病变：多关节炎和晨僵是系统性硬皮病典型的症状，可与早期的类风湿关节炎混淆。虽然29%的患者有侵蚀性关节病，但临床上较严重的关节炎并不常见。由于皮肤增厚并与其下的关节紧贴，限制了关节的运动，因而手功能的丧失是不可避免的。指、趾、腕、肘关节最常受累。由于指（趾）长期慢性缺血，可引起脂端骨溶解，指骨变短变细。腱鞘的炎症性和纤维蛋白样病变可与关节炎十分相像。病变部位运动时，如果进行触摸，可有皮革样摩擦感，偶尔可以听到声音，尤其是在腕、踝和膝部。在肩胛骨下滑囊处，有时可有类似听诊中的胸膜摩擦音。围绕髋带的深部组织受累时，患者在负重时可发生股前侧疼痛，提示可能为右髋关节无菌性坏死。
（2）肌肉病变：许多患者由于失用性萎缩可引起肢体近端和远端肌肉隐伏的肌无力。有的患者可有原发性肌病，表现为肢体近端轻度肌无力以及血清肌浆酶的轻度增高。肌电图示多项电位增加，波幅和时相正常或降低，但没有皮肌炎和多肌炎特有的插入性应激性和纤颤。肌活检示肌间质纤维化和肌纤维萎缩，但炎症细胞浸润和肌纤维变性不明显。如患者肌痛不明显，总体上对糖皮质激素反应差，又具有上述实验特征，则提示为系统性硬皮病伴有的单纯性肌病，并可与重叠综合征的炎症性肌病鉴别。
（3）消化系统病变：胃肠道受累是继皮肤病变和雷诺现象之后的第三常见的表现。病变可累及口腔、食管、胃、小肠和大肠。
（4）口腔：黏膜可硬化、萎缩。牙周间隙可增宽，牙周膜可增厚，齿龈可退缩。牙齿脱落和牙槽突骨萎缩也很常见。舌系带可硬化、挛缩，伸舌受限。舌乳头可萎缩消失，舌肌可萎缩变薄。
（5）食管：受累多见。有时吞咽困难发生在皮肤硬化之前。在没有皮肤损害的系统性硬化症（sine scleroderma）患者，食管累及则是最突出的表现。吞钡检查可见食管蠕动减弱甚至消失，食管下1/3狭窄和食管扩张。食管下段括约肌受累导致的贲门关闭不全可引起反流性食管炎，可有酸苦液体反流，并可有胸骨后间歇性烧灼痛，常向头部放射。食管下2/3蠕动异常，可使固体食物咽下困难，并有吞咽痛。患者常诉说在食管的某一部位有程度不等且反复发生的黏住感。虽然患者可通过小量进食、反复咀嚼并辅以液体使吞咽困难得以改善，但仍有许多患者为了最大限度地减轻症状而减少进食量。食管下段蠕动异常可使胃酸反流至食管而加重反流症状。慢性食管反流的并发症包括伴有出血的糜烂性食管炎、巴雷特综合征（Barrett综合征）以及食管下段狭窄。后者则可加重固体食物的吞咽困难。食管下段蠕动异常是导致糜烂性食管炎的主要因素。这种食管炎有时很严重，有时症状不明显。食管上段的蠕动异常及由此引起的吞咽困难很少发生。系统性硬皮病患者很少发生吸入性肺炎，但如果患者反复咳嗽并有肺部浸润，则应怀疑此病。组织病理示疾病后期食管平滑肌萎缩，被纤维组织替代，黏膜下层和黏膜固有层呈现萎缩，黏膜呈不同程度的变薄和糜烂。约半数患者合并食管裂孔疝。
（6）胃：临床上表现为饱胀感，偶尔表现为功能性胃出口阻塞或胃扩张。胃肠道毛细血管扩张偶尔可引起上消化道或下消化道出血。
（7）小肠：小肠受累的症状是系统性硬皮病患者最恼人的表现之一，通常见于慢性肢端型患者，可有间歇性腹痛、慢性或间歇性腹泻以及肠梗阻的症状。少数患者有吸收不良，可表现为D-木糖吸收试验受损或粪便脂肪排泄量增加。小肠功能异常的发病机制与食管受累时相似。小肠壁可查见散在或弥漫性分布的纤维化和平滑肌萎缩。肠内容淤积的部位可有细菌的过度增生，口服广谱抗生素如四环素、万古霉素或甲硝唑常能奏效，也可并发肠扭转或肠穿孔。
（8）大肠：大多数患者可有大肠受累但症状通常不突出，可有便秘、顽固性便秘、假性肠梗阻和广口憩室。肛门括约肌受累可引起直肠脱垂和大便失禁。
（9）胆管：系统性硬皮病患者可与原发性胆汁性肝硬化重叠发生，主要见于慢性肢端型患者。肝胆管纤维化不常见。
（10）肺病变：在系统性硬皮病死亡原因中占第1位。病变通常呈渐进性，典型的表现为进行性活动后气短、活动耐受量受限及间断性咳嗽。胸痛、胸膜症状和多痰少见。有间质性肺纤维化的患者，肺部可听到吸气早期的细小捻发音，或者是反映肺动脉高压的体征，如肺动脉瓣第二心音、右心室奔马律、肺动脉瓣和三尖瓣关闭不全的杂音、颈静脉扩张、肝颈静脉回流征阳性和下肢水肿。胸廓皮肤广泛硬化能限制胸部扩张而加重肺病变。组织病理检查显示肺泡、肺间质及支气管周围组织呈弥漫性纤维化和不同程度的炎性浸润。尸检资料显示，29%～47%的患者有小到中等大小肺动脉的内膜增生和中膜黏液瘤样改变。胸部X线检查显示肺间质纹理增加，主要见于肺底部，重者可见于全肺野，呈网状、小结节状或小囊状改变等。高分辨CT是检查肺纤维化的比较敏感的方法，但尚不能标准化，用于鉴别肺纤维化和肺间质性感染的可靠性较差。肺功能检查显示限制性通气功能障碍和弥散功能降低；前者表现为肺活量和肺顺应性减低，最大呼气量和肺活量之比增加；后者如单独发生或不成比例的降低，提示肺血管受累。多数研究显示，肺病变一旦发生，将进行性发展，且发生率与病程长短成正比。偶有肺容量和肺弥散功能改善者。仅有肺弥散功能降低者预后不良。
（11）心脏病变：体检可查见心室奔马律、窦性心动过速和充血性心力衰竭的体征，偶尔可有心包摩擦音。约半数患者在做超声心动图检查时显示有心包增厚或积液，但临床上心包炎和心包填塞并不多见。静息状态时，50%的患者可有心电图异常，表现为房性和室性心律失常或传导阻滞。运动时，较大比例的患者心电图异常表现为室上性和室性快速心律失常。后者与该病总的死亡率和猝死综合征两者有很强的相关性。病理资料显示，81%的患者有斑点状心肌纤维化，这种纤维化与反复发作的心肌微血管的缺血密切相关。大样本回顾性临床分析提示，心脏病变是决定该病存活的主要因素之一。但在临床上，心肌病变单独发生的少见。多数情况下，与肺、心包或肾脏病变合并发生。
（12）肾脏病变：临床上可分为急性和慢性两种表现。急性者主要见于早期弥漫性系统性硬皮病患者，且处于皮肤硬化的进展期，寒冷的季节尤易发生。患者往往突然起病，迅速出现恶性高血压和进行性肾功能不全，并有高肾素血症和微血管病性溶血，这些表现都提示肾危象综合征的发生。临床检查可见血红素和血小板显著降低。周围血涂片可见到破碎的红细胞，这往往是早期诊断的重要线索。检查可发现纤维素降解产物。尿常规可查见少量蛋白和红细胞，但管型少见。组织病理表现为系统性硬皮病典型的血管内膜增生病伴有中膜纤维蛋白样坏死。在小叶间和弓状动脉处最明显，此处是肾皮质坏死的好发部位。血管壁可见到补体和免疫球蛋白的沉积，但血管炎并不多见。如不能马上做出诊断并控制高血压，将发展为无尿性肾衰竭。慢性者常在多年后出现轻度蛋白尿和镜下血尿，并可有高血压和氮质血症，但发展缓慢。国人以慢性型多见。
（13）内分泌系统病变：系统性硬皮病尸解资料显示，14%的患者有甲状腺纤维化，约有25%的患者有甲状腺功能低下，常呈隐匿性。血清抗甲状腺抗体、腺体淋巴细胞浸润及自身免疫性甲状腺炎的临床表现并不多见。由于阴茎血管功能异常，系统性硬皮病早期可有阳痿。
（14）外分泌腺表现：20%～30%的系统性硬皮病患者伴有干燥综合征。小腺体活检示纤维化，但缺乏单核细胞浸润。约半数患者抗SS-A抗体和抗SS-B抗体阳性。临床表现为口干和眼干，但唾液腺肿大并不多见。口干加之张口困难和手功能障碍使口腔卫生操作发生困难。有系统性硬皮病患者发生胰腺功能不全的报道，但缺乏胰腺纤维化的病理依据。
（15）神经系统病变：尚无系统性硬皮病中枢神经系统病变的报道。但由组织压迫引起的神经病变如腕管综合征、感觉异常性股痛、三叉神经病和面神经麻痹的发生已为人们所熟知。其可发生亚临床自主神经功能失调。生理学研究显示，胃肠道胆碱能和周围肾上腺素能神经功能可以受损，也可有周围感觉缺失。
（16）妊娠：系统性硬皮病患者受孕较难，可出现胎儿宫内发育迟缓和低体重儿。通常妊娠不会加重硬皮病病情，但可使反流性食管炎和心肺症状加重。重症系统性硬皮病患者可发生月经不调和闭经。
（17）硬皮病和恶性肿瘤：并发肺癌的危险度增高，可能与慢性肺间质病变有关。乳腺癌的发生率不增高。食管癌罕见，与该病似无相关性。
3.组织病理和免疫病理
（1）组织病理：主要表现为胶原纤维和小动脉的改变，可分为早期（炎症期）和晚期（硬化、萎缩）。早期损害见真皮胶原纤维肿胀和均一化。胶原纤维间和血管周围有以淋巴细胞为主的浸润。血管壁水肿，弹力纤维断裂。晚期损害见真皮胶原纤维硬化增厚，真皮血管壁也增厚，其中尤以血管内膜增厚显著，管腔狭窄甚至闭塞。汗腺及皮脂腺萎缩，脂肪层变薄，可有钙质沉积。上述变化，尤其是间质及血管壁的胶原纤维增生和硬化也可发生在肺、肾、心、消化道及骨骼肌等处。局限型硬皮病的改变与系统性的相似，但表皮萎缩通常不显著。电子显微镜检查可见皮肤合成胶原增多，细胶原纤维的比例明显增加。
（2）免疫病理：直接免疫荧光显示，少数患者皮损处表皮与真皮结合部有免疫球蛋白沉积；正常皮肤表皮细胞核有IgG沉积，呈斑点或颗粒型，但均无诊断意义。
4.实验室检查
（1）一般检查：系统性硬皮病患者血常规检查可见嗜酸性粒细胞增多，有的患者有缺铁性贫血。尿常规检查，可有蛋白阳性，镜下血尿和管型尿。红细胞沉降率可增快。血清白蛋白可降低，球蛋白可增高。尿17-羟、17-酮皮质醇含量可降低。
（2）免疫学检查：采用Hep-2细胞为底物，SSc患者抗核抗体的阳性率在90%以上，核型为均质型、颗粒型和核仁型。抗核抗体检查虽是初步的筛查，但根据核型的表现，可初步了解所拥有的特异性抗体的种类。除少数特例，这些抗核抗体不是补体结合抗体，在核糖核酸酶和脱氧核糖核酸酶使抗原变性后仍能持续存在。25%～33%的患者类风湿因子（RF）阳性，10%的患者狼疮细胞阳性，50%的患者循环免疫复合物（CIC）增高，C3、C4降低，蛋白电泳常见γ-球蛋白增高，约50%的患者有低滴度的冷球蛋白血症，抗dsDNA抗体阴性或滴度很低，抗Sm抗体阴性，约20%的患者抗nRNP抗体阳性。有些患者IgM型抗心磷脂抗体阳性，但呈低滴度。
5.硬皮病具有诊断意义的自身抗体SSc是一种自身免疫病，患者有很多种特异性和非特异性自身抗体。以下对SSc具有诊断意义的自身抗体进行分述：
（1）抗Scl-70抗体：是SSc的标记抗体，阳性率为20%～40%，在弥漫皮肤型SSc患者中尤为常见，局限皮肤型SSc患者中很少见。其抗原是DNA拓扑异构酶Ⅰ。该酶位于细胞内，对转录前超螺旋状态DNA松解的启动过程有催化作用。该抗体对该酶具有抑制作用，并能调节系统性硬皮病患者的胶原合成量。Scl-70是96kD拓扑异构酶的降解片段，其抗原性包含于11个氨基酸的多肽之中。其中6个氨基酸的序列与生长于哺乳动物体内的反转录病毒中的组群特异的某些氨基酸序列具有同一性。但已证明DNA拓扑异构酶Ⅰ至少有两个独立的表位与反转录病毒同源性区域无关。美国风湿病学学会（ACR）建议采用免疫扩散法或免疫印迹法检测抗Scl-70抗体，因其检测的特异性高。
（2）抗着丝点抗体（ACAs）：是局限皮肤型SSc的标记抗体，阳性率为60%～96%，弥漫皮肤型SSc该抗体阳性率低于10%，而其他结缔组织病则罕见。该抗体阳性的患者毛细血管扩张和钙化的发生率高，限制性肺疾患的发生率低，预后较好。回顾性调查显示，该抗体血清滴度不随时间和病期而改变。对于仅有雷诺现象的患者，则提示今后发展为局限皮肤型SSc的可能性较大。因而，该抗体是早期硬皮病分类与评价的重要指标。上述两种抗体的滴度与疾病的活动度无关。抗Scl-70抗体与抗着丝点抗体是相互排斥的，即在一个患者身上只能检测到其中一种抗体。
（3）抗RNA多聚酶Ⅰ或Ⅲ抗体：抗RNA多聚酶Ⅰ或Ⅲ （RNAPⅠ或RNAP Ⅲ）抗体在SSc的阳性率为20%，其阳性率接近抗Scl-70抗体，也是SSc的特异性抗体。缺乏抗Scl-70抗体的弥漫皮肤型SSc患者常有抗RNA多聚酶Ⅰ或Ⅲ抗体。该抗体与SSc患者肾危象相关。
（4）抗核仁纤维蛋白（fibrillarin/U3 RNP）抗体：抗原为核仁纤维蛋白，即U3 RNP。该抗体在SSc患者的阳性率约为10%，是SSc的特异性抗体，主要见于弥漫皮肤型SSc患者。
（5）抗Ku抗体：抗原为DNA结合蛋白，分子量为86 kD和66 kD，与PM/SSc重叠综合征相关。在SSc患者的阳性率为1%～14%，也见于SLE和硬皮病。
（6）抗PM-Scl抗体：抗原为分子量110～200 kD的11种蛋白的复合体，性质未知。PM/SSc重叠综合征的阳性率为24%，多发性肌炎的阳性率约为8%。SSc阳性率为3%。与关节炎、皮肌炎皮肤病变、皮下钙质沉着、技工手及湿疹相关。
（7）抗Th/To抗体：SSc患者的阳性率为2%～5%，该抗体阳性者皮损较轻，但肺纤维化较严重。该抗体与SSc分类中的Sine硬皮病关系密切，肺纤维化患者该抗体阳性者确定为Sine硬皮病的比例很高。
（8）抗原纤维蛋白1（fibrillin 1）抗体：抗原为细胞外间质原纤维1。主要见于弥漫皮肤型SSc患者，也见于局限皮肤型SSc患者以及其他结缔组织病。其临床意义尚不能确定。
（9）抗线粒体（mitochondria）抗体：是原发性胆汁性肝硬化（PBC）的特异性抗体，SSc患者该抗体阳性率为8%，主要见于局限皮肤型SSc患者。而PBC患者抗着丝点抗体阳性率为9%～29%，据此认为PBC与局限皮肤型SSc患者易于重叠发生。Rigamonti等分析了580例PBC患者，其中43例重叠有SSc。43例中局限皮肤型SSc患者占93%，该抗体均阳性。PBC重叠SSc的患者肝损害进展比单纯PBC缓慢。
（10）其他抗体：SSc患者类风湿因子（RF）的阳性率为25%～33%，狼疮细胞的阳性率为10%，低滴度冷球蛋白血症的阳性率约为50%，抗dsDNA抗体阴性或滴度很低，抗Sm抗体阴性，抗nRNP抗体的阳性率约为20%。抗心磷脂抗体缺乏（IgG型）或以低滴度存在（IgM型）。SSc患者血清中有免疫复合物，其可能与患者心肺受累有关。
6.甲皱毛细血管镜检查 可见毛细血管襻数目显著减少，异常管襻数目增多，管襻明显扩张，迂曲畸形，襻顶增宽，血流减慢或淤滞，并可见出血点。笔者观察过系统性硬皮病患者雷诺现象发生前后甲皱毛细血管的变化。雷诺现象发生前，管襻尚清晰，但粗大、盘曲、扩张及排列不整。动脉支较静脉支细，两者之比为1∶3。血色暗红，有出血和渗出，血流为线流、粒线流或粒流。雷诺现象发生后的变白相，动静脉支明显变细，严重者动脉支或整个管襻消失、管襻缩短或只见襻顶，管襻密度降低，视野较模糊，血流停滞或呈粒缓流和粒摆流。发绀相静脉支扩张、充盈差，余与变白相近似。转红相动静脉支扩张，充盈好，大致等粗，血流快，为线流或粒线流，管襻密度明显增加，管襻清晰。
7.血流图检查 显示肢端血流速度减慢，血流量减少，血管弹性较差。血液流变学检测，显示全血比黏度（高、低切），全血还原黏度，血浆比黏度增高，红细胞沉降率增快，红细胞沉降率方程K值增大，红细胞电泳时间延长，血浆比黏度的增高与免疫球蛋白的水平相关。
【诊断要点】
系统性硬皮病的分类标准目前在国际上公认并广泛使用的主要有以下两个。
1.1980年Masi等ACR系统性硬皮病分类标准 现被广泛采用，该标准优点是比较简捷，容易掌握。缺点是对早期SSc和局限皮肤型SSc缺乏敏感性。如符合下述1个主要标准或2个次要标准即可成立诊断。该标准对系统性硬皮病的特异性为97%，在对照研究的系统性红斑狼疮、皮肌炎/多肌炎或雷诺现象患者中阳性率仅为2%。
（1）主要标准：对称性手指及掌指关节或跖趾关节近端的皮肤增厚、绷紧及硬化。这种皮肤改变可波及整个肢体、面部、颈部和躯干（敏感性为91%，特异性大于99%）。
（2）次要标准：①手指硬化，指上述皮损仅限于手指；②指端凹陷性瘢痕或指垫实质丧失；③双侧肺底纤维化。
2.2013年美国风湿病学学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）系统性硬皮病分类标准在1980年Masi等ACR系统性硬皮病分类标准应用33年后，2013年ACR/EULAR又推出了新的系统性硬皮病分类标准（表7-4），该标准的特点是更加重视该病的早期皮肤表现，如手指肿胀、毛细血管扩张、甲皱毛细血管的变化和雷诺显现的表现，对于早期SSc患者和局限皮肤型SSc患者敏感性增高。
表7-4 2013年ACR/EULAR系统性硬皮病分类标准
该标准适用于拟参与SSc 研究的患者，而不适于其皮肤增厚或硬化散在于手指的患者，或者是其硬皮病样表现可以用其他疾病更好地解释的患者，如肾源性系统性硬化、泛发性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、糖尿病性硬肿病、硬化性黏液水肿、红斑肢痛症、卟啉病、硬化性苔藓、移植物抗宿主病和糖尿病性关节病。
总分由各项积分累积而成，总分≥9：可归类为SSc。
3.鉴别诊断 系统性硬皮病需与下列各类疾病进行鉴别。
（1）皮肤硬化累及手指和手部的疾病：如博来霉素（争光霉素）引起的皮肤硬化（bleomycininduced scleroderma）、糖尿病引起的肢端硬化（digital sclerosis of diabetes mellitus）、交感神经营养不良所致的慢性反射（chronic reflex sympathetic dystrophy）、样肉芽肿（mycosis fungoides）、肢端骨质溶解症（acro-osteolysis，vinyl chloride disease）、淀粉样变性（amyloidosis）、慢性萎缩性肢端皮炎（acrodermatitis chronica atrophicans）、成人腹腔病（adult celiac disease）、震动病（vibration disease）。
（2）泛发性皮肤硬化但不累及手指和手部的疾病：如硬肿病（scleroderma adultorum of buschke）、硬化性黏液性苔藓（scleromyxedema）、嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fascitis）、嗜酸性肌痛综合征（eosinophilic-myalgia syndrome）、泛发性皮下硬斑病（generalized subcutaneous morphea）、镇痛新引起的硬皮病（pentazocine-induced scleroderma）、人类移植物抗宿主病（human graft versus host disease）、迟发性皮肤卟啉病（porphyria cutanea tarda）及淀粉样变性（amyloidosis）
（3）相似的内脏器官受累的疾病：如原发性肺动脉高压（primary pulmonary hypertension）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis）、肠道假性梗阻（intestinal pseudo-obstruction）、胶原性肠炎（collagenous colitis）、浸润性心肌病（infiltrative cardiomyopathy）、特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis）
（4）具有雷诺现象的疾病
1）血管痉挛性疾病：如原发性雷诺现象或称雷诺病、药物（麦角、美西麦角、β受体阻滞剂）引起的雷诺现象、嗜铬细胞瘤、类癌综合征、其他血管痉挛综合征，如偏头痛或变异型心绞痛。
2）血管结构性病变：①大动脉或中动脉受累，如胸廓出口综合征、拐杖压迫、头臂干疾病（如Takayasu动脉炎）、动脉粥样硬化；②小动脉或细动脉受累，震动病、小动脉硬化或血栓闭塞性脉管炎、寒冷损伤（冻疮、冻伤）、聚氯乙烯病、化疗（博来霉素、长春新碱）引起的疾病、其他结缔组织病（如系统性红斑狼疮、皮肌炎/多肌炎、类风湿关节炎、混合性结缔组织病、重叠综合征等）。
3）血液流变学改变引起的疾病：如冷球蛋白血症、冷纤维蛋白原血症、冷凝集素血症、异型蛋白血症和高黏滞性综合征（hyperviscosity syndromes）、红细胞增多症及血小板增多症。
【治疗原则】
本病目前尚无特效的药物。但处置得当，能使病情缓解。应早期诊断，早期治疗，以延长患者的生命。LeRoy强调，应早期发现小动脉病变，在组织纤维化发生前是治疗本病的最好时机。
1.一般疗法 注意保暖，防止或减少雷诺现象的发生。尽量避免各种精神刺激，使患者心情愉快，可进行适当的主动和被动锻炼，防止关节和皮肤挛缩。给予高蛋白饮食，足量维生素，避免外伤，防止感染。
2.糖皮质激素通常认为，糖皮质激素不能阻止系统性硬皮病的进展。现主要用于炎症性肌病、间质性肺病变的炎症期、心包积液及心肌病变发生时。可用泼尼松每日30～40 mg，连用数周，渐减至维持量每日10～15 mg。短程小剂量糖皮质激素对病变早期患者的关节痛、肌痛及痛性腱鞘炎有效。有人认为，使用较大剂量的泼尼松（每日30 mg）与肾衰竭综合征以及该病其他血管闭塞性并发症的发生有关。但Steigerwald于1979年对历年文献进行复习后，将激素对SSc的疗效归纳为四点：其一，对骨骼肌症状的减轻有效；其二，对水肿期皮损有效；其三，对内脏病变无效；其四，没有足够证据表明糖皮质激素能促发肾脏或其他内脏病变。陈顺乐于1985年报道用大量糖皮质激素治疗6例伴有大量心包积液的SSc患者，其中4例经远期随访，皆获显效。笔者观察到，糖皮质激素对体外培养的SSc患者的皮肤成纤维细胞Ⅰ型和Ⅲ型原胶原mRNA的产生具有显著抑制作用，其抑制作用绝非其他药物所能比拟。迄今，对糖皮质激素治疗SSc的了解还是初步的，有必要对其治疗SSc内脏病变的疗效进行重新评估，特别是在治疗剂量上应做认真探索。
3.其他免疫抑制剂
（1）环磷酰胺（CTX）：近年来，国外用环磷酰胺治疗SSc取得初步疗效。Nadashkevich等采用口服CTX和硫唑嘌呤（AZA）治疗早期SSc。CTX组30名，剂量为每日2 mg/kg服12个月，然后减量至每日1 mg/kg再服6个月；AZA组30名，剂量为每日2.5 mg/kg服12个月，然后减量至每日2 mg/kg再服6个月。前6个月，各组都服用泼尼松，起初每日15mg，以后逐渐减量，至6个月停用。试验结果：CTX组皮肤硬度积分、雷诺现象和红细胞沉降率都有改善，但AZA组无改善。CTX组肺活量和肺弥散功能无改善，但AZA组恶化。两组均未见到危及生命的或不可逆的副反应。
D'Angelo等进行了低剂量CTX静脉冲击治疗SSc的安全性观察。共入组8名SSc患者，用CTX静脉冲击治疗，每次500 mg，分别于0、1、2、6、10、14、18和22周进行冲击，6个月后对治疗的安全性进行评价。结果总体上患者耐受性好，没有患者因药物副反应终止治疗，未观察到患者有白细胞减少、性腺早衰、出血性膀胱炎、镜下血尿或肝损害。主要副反应为轻度和自限性恶心和乏力。
Tashkin和Hoyles两个研究组分别对CTX口服或静脉冲击为主治疗SSc间质性肺炎、肺动脉高压、通气功能和弥散功能障碍等SSc活动性肺部并发症的疗效进行了临床研究，结果CTX可改善或延缓病变发展速度，皮肤硬度和最大口距等指标也可改善。以上几个临床试验显示，用CTX治疗SSc有比较好的前景，有待于进一步研究。
（2）其他：一项对照研究显示，瘤可宁的疗效与安慰剂相似。一项长达23个月的对硫唑嘌呤的研究，也未得出该药有效的结论。一项6个月的对氟尿嘧啶的研究，也未证实该药有效。环孢素的队列研究提示，该药对减轻皮损有效，但该药如用量过大，引起肾中毒等不良反应的概率较大。
4.抗纤维化药物
（1）青霉胺（D-penicillamine）：是治疗该病最常用的药物。在原胶原转变为胶原的过程中，需要单胺氧化酶的作用使原胶原聚合和交叉联结，青霉胺能络合该酶中的铜离子，从而抑制新胶原的成熟，并能激活胶原酶，使已成熟的胶原降解，减少可溶性胶原向不溶性胶原转化。一项大型的回顾性研究显示，如用量大，维持时间久，可改善皮损，并可减少内脏器官，尤其是肾脏受累的概率。与接受其他治疗的对照组相比，青霉胺可改善患者的生存率。另外两项回顾性研究显示，青霉胺对间质性肺病变有轻度疗效。由于早年使用该药的剂量较大，发生副反应大，有些患者难以耐受。常见的副反应为发热、厌食、恶心、呕吐、口腔溃疡、味觉异常、皮疹、白细胞和血小板减少、蛋白尿和血尿等，副反应的发生率约为30%。本药会加重抗疟药氯喹、金制剂、保泰松等对造血系统和肾脏的毒副作用。
有关青霉胺的报道，在1999年以前多数研究都是回顾性的，没有一项是多中心、随机、双盲、对照的研究。1999年，Clements等对134例病期短于18个月的SSc患者进行了一项长达2年的多中心、随机、双盲、临床对照试验，共有68例患者完成了试验。结果隔日口服0.125 g青霉胺的低剂量组患者皮肤硬度积分、硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis，SRC）和死亡率与每日口服0.75～1g青霉胺的高剂量组者无显著差异，而因副反应退出试验的20例患者中，80%属于高剂量组。由于伦理方面的限制，该研究未设安慰剂对照组，只设了一个比高剂量组所用剂量的1/12还小的低剂量组，因而不能回答该研究中低剂量组是否真的有效。但却可以说明，隔日口服剂量超过0.125 g，并不能带来更多的益处。但此后，该项研究的主持人Seibold JR提出，青霉胺治疗SSc无效，应放弃使用。但其结论除以上研究外，并没有其他令人信服的研究予以支持。
国内也有一些青霉胺治疗该病的报道，虽然多有较好的疗效，但也都不是多中心、随机、双盲、对照的研究。国内苏立德在1980年采用小剂量D-青霉胺缓慢递增给药法治疗52例系统性硬皮病患者，从每日0.125 g开始，每隔2～4周增加日用量0.125 g，至每日0.75 g则不再增加，持续用药1～3年，取得明显效果，严重副反应明显减少。国内有些皮肤科医师用青霉素静脉滴注治疗SSc，据称也有很好的疗效，可使患者皮肤显著变软，但没有进行总结。青霉素在人体内可代谢成青霉胺，是否是青霉胺在起作用尚有待进一步研究。总之，青霉胺的疗效仍有待严格的临床试验加以确定。
（2）秋水仙碱（colchicines）：该药能与细胞核中的微管结合，破坏微管的转运，使成纤维细胞内原胶原蓄积，阻止原胶原转变为胶原。该药还能使胶原酶活力增加，阻止胶原的堆积。口服剂量为每日0.5～1.5 mg，连服数月至数年，疗效与给药总剂量有关。副反应有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、周围神经炎、停经或精子减少等。血液系统副反应少见。该药对皮肤硬化、食管病变有一定疗效，但对晚期病例，不能阻止其皮肤、肌肉病变的进展以及肺功能的恶化。
5.血管活性药物 扩张血管、降低血黏度、改善微循环对该病有效。可用低分子右旋糖酐500 ml静脉滴注，每日1次，10次为1个疗程。如将丹参注射液（每毫升相当于2g生药）8～16 ml加入低分子右旋糖酐 500 ml内静脉滴注，每日1次，10次为1个疗程，可使皮肤硬化、张口和吞咽困难、关节僵硬以及雷诺现象得到改善；也可用尿激酶2万U，每日静脉滴注，可使纤溶酶原活化，促进纤维蛋白溶解，改善血流动力学。一项对照研究显示，血管扩张剂巯甲丙脯酸、酮色林（ketanserin）以及阿司匹林与双嘧达莫（潘生丁）合用，对皮肤硬化及内脏器官损害均无明显的临床疗效。
6.非甾体抗炎药（NSAIDs）该类药物通常对患者的关节痛和肌痛有一定疗效，但不能改变患者关节损害的病理进程。常用的有阿司匹林、吲哚美辛（消炎痛）、布洛芬、双氯芬酸（扶他林）、萘普生、吡罗昔康（炎痛喜康）等。有时需加小量糖皮质激素以控制症状。
7.γ干扰素研究显示，采用重组γ干扰素治疗早期SSc有效。但随后又观察到，该制剂可加重患者的肾脏危象、雷诺现象等血管病变，从而限制了它的使用。
8.血浆置换疗法 有的报道显示，血浆置换疗法可使早期SSc患者的皮损和全身状况得到改善。也有的报道显示，单用血浆置换疗法并无效果。由于该疗法应用的同时，往往还须合用免疫抑制剂，使其最终疗效难以判定，故还需做进一步研究。
9.增加组织氧分压的疗法 笔者观察到，在低氧状态下，SSc患者的皮肤成纤维细胞增殖加快，胶原合成显著增加。笔者还观察到，许多SSc患者，尤其是病情较重者，有血氧分压低的现象。上述现象提示，低氧可能会加重患者的皮肤硬化。国内文献报道，采用高压氧舱等疗法治疗SSc有效。国外用普特巴（POTABA）治疗SSc有较好的疗效。成人剂量为4g，每日3次。由于单胺氧化酶（MAO）活性低可使组织纤维化加重，该酶要维持其正常功能需要足够的氧。而普特巴能增加组织对氧的摄取，故能增加单胺氧化酶的活性，从而对组织纤维化有治疗作用。
10.中医中药 按照中医理论，该病属于“痹症”范畴，尤与“皮痹”接近。SSc主要表现为肾阳虚证和血瘀症。近20年来，国内采用中医辨证治疗该病，主要有温阳补肾和活血化瘀两大治则。在临床组方时多伍用温阳补肾和活血化瘀中药，也可用单味中药治疗，如低分子右旋糖酐500 ml加丹参注射液16～20 ml（每支丹参2 ml相当于生药4 g）静脉滴注，每日1次，10次为1个疗程，共3～6个疗程。用该疗法如患者有皮肤瘙痒，难以耐受，可将低分子右旋糖酐改为5%葡萄糖溶液，瘙痒即可消失。笔者曾对活血化瘀中药丹参治疗SSc的药理机制进行过实验研究。观察到丹参水溶性提取物丹参注射液及其活性单体丹参素、丹参多酚酸盐和原儿茶醛，以及丹参脂溶性总提取物及其活性单体丹参酮ⅡA，不仅对体外培养的SSc患者的皮肤成纤维细胞增殖具有显著的抑制作用，还能显著降低该细胞培养基中可溶性胶原的含量以及该细胞Ⅰ、Ⅲ型前胶原mRNA的表达，上述多种单体对胶原酶mRNA的表达则具有显著促进作用。阳性对照药糖皮质激素则对该细胞Ⅰ 、Ⅲ型前胶原和胶原酶mRNA的表达均具有显著抑制作用。丹参制剂能使胶原酶基因表达增加，可能具有促进体内沉积胶原分解的作用。糖皮质激素对上述前胶原基因的抑制作用比丹参制剂显著增强，但其对胶原酶基因也有抑制作用则是与丹参制剂的不同之处。故临床上用丹参制剂治疗水肿期和硬化期系统性硬皮病有效，小剂量糖皮质激素合并丹参注射液滴注治疗早期系统性硬皮病患者，疗效显著。
11.其他治疗
（1）雷诺现象的治疗：目的是减少发作频率和降低严重程度，预防肢端缺血性溃疡的发生。戒烟十分必要。戴厚手套，着厚袜，戴帽子对预防或减轻肢端雷诺现象的发作有利；多穿衣服可减轻躯干部对寒冷刺激引起的反射效应。钙通道阻滞剂如硝苯地平（心痛定）、硫氮䓬酮（恬尔心）、地尔硫䓬 （diltiazem）等对多数患者有效，可使血管平滑肌松弛，有抗血管收缩作用。但该类药物有干扰食管蠕动的潜在危险，有些患者可因肢端血管床的灌注增加使周围血管的张力减弱。哌唑嗪（prazosin）是一种α1肾上腺素能受体拮抗剂，对该病也有疗效。交感神经阻滞、生物反馈以及条件反射疗法也有疗效，对原发性雷诺现象疗效更好。颈交感神经链手术偶有疗效，但维持时间短，现已不用。如患者发生了指端缺血性溃疡，应注意治疗其表面的感染，并要考虑到其下是否有钙质沉积，可外科清除。除血管扩张药物外，阿司匹林和双嘧达莫仅在理论上有效。必要时可给予己酮可可碱（pentoxifylline）以加强微血管灌注。
（2）反流性食管炎的治疗：应告知患者不要一次大量进食，要穿宽松的衣服，以减少胃部的压力。避免饭后卧床，将床头部抬高，也可减少反流。服用H2受体拮抗剂西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁（nizatidine）并配合抗酸剂治疗也有效果。饭后服用硫糖铝可保护胃黏膜。奥美拉唑 （omeprazole）由于抑制了壁细胞H+-K+-ATP酶质子泵，可使胃酸分泌减少，对减轻胃灼热有明显的效果，但价格较高。该药长期服用安全有效。吞咽困难者可一次进食少量食物并充分嚼碎，必要时可服用促进食管蠕动的药物甲氧氯普胺（metoclopramide）或西沙必利（cisapride）。顽固性吞咽困难提示食管下段狭窄，需要进行机械性扩张。小肠受累时服用广谱抗生素有效，偶尔需对含乳糖的食物加以限制。便秘患者最好使用能软化粪便或增加粪便容积的制剂。
（3）心脏病变的治疗：非甾体抗炎药和糖皮质激素对症状性心包炎有效。心律不齐提示预后较差，但缺乏有效的治疗药物。虽然硝苯地平和双嘧达莫从理论上讲有改善心肌灌注的作用，但临床上缺乏有效的证据。
（4）肺部病变的治疗：从理论上讲，有间质性肺炎的患者，可用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗以阻止肺间质纤维化的发生。但实际上，目前的一些治疗方法治疗SSc的肺部病变并不总是有效。有两项研究显示，口服环磷酰胺，对早期轻度病变以及中度活动性病变均有疗效，可阻止病变的进展，使肺功能异常得到改善。环孢素治疗可使患者的肺功能稳定达48周之久。一项开放性队列研究显示，甲氨蝶呤也有相似的效果。肺间质纤维化可试用青霉胺治疗。肺动脉高压是晚期SSc患者死亡的主要原因。血管扩张剂、钙通道阻滞剂和前列腺素类药物的临床疗效尚不确定，或许还会引起肺动脉压增高以及肺血管阻力增加的相反作用。给患者吸氧，注意水电解质平衡是重要的症状治疗措施。
（5）肾脏病变的治疗：对SSc患者肾脏损害治疗成败的关键是能否早期诊断并控制进行性加重的高血压。血管紧张素酶抑制剂巯甲丙脯酸和依那普利（enalapril）等对硬皮病肾危象的高肾素性高血压有效。米诺地尔（敏乐啶）、α-甲基多巴等也能有效地控制高血压和肾功能不全的进展。如果血压在血浆肌酐水平上升到353.6 μmol/L（4.0 mg/dl）之前得到控制，肾功能不全可得到控制，肾功能可能会有改善。如发生了尿毒症，可进行腹膜透析，为以后肾移植做好准备。