混合性结缔组织病
【概述】
混合性结缔组织病（mixed connective tissue disease，MCTD）是Sharp于1972年首先报道的一个新的结缔组织病。它在临床上兼有系统性红斑狼疮、皮肌炎或多肌炎、系统性硬皮病及类风湿关节炎的临床表现，但又不能独立诊断为其中任何一种疾病。免疫学方面以血清中有高滴度的斑点型抗核抗体（ANA）和U1一抗核糖核蛋白（U1-RNP）抗体为特征。
MCTD是自身免疫病，发病机制与系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病等疾病类似，与遗传因素有关，相关联的基因型主要是HLA-DR4，其他的尚有HLA-DR1、HLA-DR9，具体的相关基因型是DRB1-04 、DRB1-01 、DRB1-0401 、DRB1-0101等。1991年Barakat等用含有U1-snRNP-A肽全长序列的合成肽检测多种结缔组织病患者血清中U1-snRNP的抗原表位（ELISA法），结果94%的MCTD患者具有第35～58位肽，而SLE患者仅19%有该肽段，其他结缔组织病患者则均为阴性，免疫印迹法也证实了这一结果。氯乙烯和硅是少有的被认为与MCTD发病有关的外部环境因素。
我国MCTD的发病率不明，但该病并不少见。大多数患者30～40岁出现症状，女性多发。疾病早期，多数患者不能与其他经典的结缔组织病区分，因为该病表现中与系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病和类风湿关节炎相同的临床表现不是同时出现的。但随着病程发展，这些疾病的临床表现会陆续发生。比较早期的表现往往只有雷诺现象、乏力、关节痛和肌痛，此时多诊断为未分化结缔组织病。待患者出现手肿胀、高滴度斑点型ANA时，就应警惕该病的发生。未分化结缔组织病伴有高滴度抗U1-RNP抗体，以后进展为MCTD的可能性很大。
【临床表现】
1.皮肤表现
（1）雷诺现象：常作为该病的首发症状，先于其他症状数月或数年发生，且发作特别频繁和严重。发生率接近100%，可早于其他表现数月甚至数年发生，天气变暖或病情缓解通常也不消失。约2/3有雷诺现象的患者同时有食管蠕动功能降低。
（2）手肿胀：是该病最常见的症状，常为早期表现之一。手指在早期肿胀呈腊肠样外观，晚期手指皮肤可以硬化，指尖变尖。指端可有坏死和溃疡，但通常不如系统性硬皮病那样严重。手背也可肿胀。个别患者可有手指末端干性坏疽。
（3）面部肿胀：许多患者面部肿胀，绷紧，质地韧，苍白或萎黄，有光滑感，简称面肿滑，似系统性硬皮病的早期表现。
（4）面部红斑：可有面部红斑，累及颧、颊、额或眼睑等处，但多不呈典型的蝶形红斑。
（5）指关节背面萎缩性红斑及丘疹：手指背可有类似于皮肌炎Gottron征样的皮疹，如指关节背面萎缩性红斑及丘疹。
（6）其他：可有口腔溃疡、网状青斑、青斑性血管炎、结节性红斑、皮下结节、小腿溃疡、面部毛细血管扩张、甲小皮增生、甲皱毛细血管扩张和瘀点等皮损。
2.关节症状 多发性关节痛或关节炎多见，可有关节肿胀，一般无关节畸形。
3.肌肉损害肌力减退，四肢近心端肌肉压痛，可有重症肌炎，肌痛、肌无力严重。炎性肌病的表现与典型的多肌炎患者相同。血清肌浆酶如CK、AST、LDH可有不同程度的增高。
4.系统损害
（1）肺部损害：发生率比其他结缔组织病高。主要表现为肺间质纤维化、胸膜炎、肺动脉高压和肺实质损害四大特征。该病肺受累的发生率约为85%，其中73%的患者临床上无症状。约72%的患者肺一氧化碳弥散功能（单吸气法）降低，该检测对早期发现肺受累很有帮助。肺动脉高压的发生可能是隐匿性的，在其他临床症状出现前往往无迹象，并为该病最常见的致死因素。
（2）心脏损害：心包炎较常见，并可发生心肌损害和充血性心力衰竭，主要由肺动脉高压引起。
（3）肾脏病变：过去认为该病肾脏累及少见，但近年资料显示，约25%的患者有肾累及，大多表现为膜型肾小球肾炎。经常无症状，但有时可有明显的肾病综合征。增殖性肾小球肾炎和肾间质病变罕见。
（4）神经系统病变：以三叉神经受累最为多见，这一点与系统性硬皮病和系统性红斑狼疮不同。血管性头痛比较常见，且多为偏头痛。
（5）消化系统：消化道症状与系统性硬皮病相似。80%的患者有食管蠕动障碍，主要表现为食管下2/3蠕动减低，括约肌张力下降，可有肝大和轻度肝损害。
5.实验室检查 有贫血、白细胞和（或）血小板减少，高丙种球蛋白血症，红细胞沉降率增速，循环免疫复合物增高，肌质酶升高等。ANA阳性率为100%，多为高滴度，斑点型；抗U1-RNP抗体阳性率为100%，呈高滴度，与疾病活动性无关。
6.组织病理和免疫病理 最突出的组织学特征是广泛的增殖性血管病变，主要见于中小动脉，大动脉（如冠状动脉、肺动脉、肾动脉或主动脉）也可累及。阻塞性血管损害是主要表现。MCTD的血管损害与SLE和SSc有不同之处。SLE血管炎损害所表现的血管周围性炎性细胞浸润和纤维蛋白样坏死在MCTD少见。MCTD以小动脉中膜肥厚具有特征性，而SSc往往表现为血管内膜的增生。另外，SSc微血管病变常合并显著的器官纤维化，这一点在MCTD见不到。手肿胀皮肤示胶原组织增生和水肿。肌肉组织有肌纤维退行性变，间质和血管周围有淋巴细胞和浆细胞浸润。
皮肤间接免疫荧光检查（IIF）可见表皮棘细胞核有斑点状荧光染色，主要是IgG沉积，是一个比较有特点的改变，反映了患者血清中有高滴度抗U1-RNP抗体；1/3的患者表皮、真皮结合部有免疫球蛋白沉积，以IgM多见。肾小球可见IgG、C2和C4的颗粒状沉积。
【诊断要点】
1.诊断标准 目前国际上尚无统一的分类标准。Sharp在1986年提出的分类标准具有较高的特异性。标准如下。
（1）肌炎（严重）。
（2）肺部损害：肺一氧化碳弥散功能＜预计值的70%、肺动脉高压或肺活检示血管增殖性损害。
（3）雷诺现象或食管蠕动功能异常。
（4）手肿胀或手指硬化。
（5）抗ENA抗体滴度＞1∶10000，且抗U1-RNP抗体阳性，抗Sm抗体阴性。
确定诊断需符合上述四项主要标准，且抗U1-RNP抗体滴度＞1∶4000，抗Sm抗体阴性。
2.鉴别诊断本病需与系统性红斑狼疮、皮肌炎、系统性硬皮病及类风湿关节炎相鉴别。但在疾病早期，多数患者不能与其他经典的结缔组织病区分，此时往往只能诊断为未分类结缔组织病。但随着病情进展，系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病和类风湿关节炎的临床表现陆续出现，但又不典型，不能确诊为其中任何一种疾病，MCTD所具有的混合特征逐渐显现，可在仔细分析其临床表现后做出诊断。但无论如何，MCTD都要与以下疾病进行鉴别。
（1）系统性红斑狼疮：有典型蝶形红斑、指（趾）腹红斑、光敏感和肾损害等特征性临床表现，血清可有抗dsDNA抗体阳性或抗Sm抗体。而MCTD患者往往肾损害少见且损害程度轻，血清中有高滴度抗U1-RNP抗体等有助于鉴别。
（2）皮肌炎：有典型的双上眼睑暗紫红色水肿性斑疹及典型的Gottron丘疹。而MCTD除有肌炎外，还有系统性红斑狼疮、系统性硬皮病的临床特征，但又不能诊断为其中任何一种疾病。
（3）系统性硬皮病：特别是在未检测到系统性硬皮病特异抗体的情况下。随着病情进展，系统性硬皮病患者手指硬化往往较重，不仅累及手指，还可累及手背、前臂、面部及躯干等处，指尖溃疡或凹陷多见。甲皱可见迂曲扩张的毛细血管襻，有出血点。血清中可查见抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体等特异性抗体，此时易于和MCTD鉴别。
（4）重叠综合征：患者所具有的临床表现能同时满足两种以上结缔组织病的诊断标准，此点是与MCTD的主要不同。
【治疗原则】
由于缺乏大样本、对照的临床研究，MCTD的治疗原则尚不清晰。目前所推荐的方法多是基于系统性红斑狼疮、皮肌炎、系统性硬皮病及类风湿关节炎的传统治疗方法。小剂量糖皮质激素（15～30 mg）对发热、皮疹、贫血、白细胞减少、关节炎、浆膜炎等有效。雷诺现象可用硝苯地平（心痛定）等钙通道阻滞剂治疗。重症肌炎和肾损害者需加大激素用量，前者可加用甲氨蝶呤（MTX），后者可加用环磷酰胺（CTX）治疗。雷公藤制剂对发热、皮疹、关节炎、肌炎等症状有效，但未生育者慎用。关于该病的预后，最初认为良好。但近年认为，其预后类似系统性红斑狼疮，但较系统性硬皮病为好。进行性肺动脉高压及其心脏并发症是主要的死亡原因。有时肺动脉高压发展极为迅速，患者可于数周内死亡。