一、天疱疮
【概述】
天疱疮（pemphigus）是一组累及皮肤及黏膜的自身免疫性大疱性疾病。其抗原主要是桥粒结构中的跨膜糖蛋白成分，包括桥粒芯糖蛋白（desmoglein，Dsg）和桥黏素（desmocolin，Dsc）等，患者体内产生特异性的IgG或IgA型自身抗体，可与抗原结合，一方面使抗原的空间构象发生变化，导致其丧失黏附功能；另一方面激活纤溶酶原活化物，活化纤维蛋白溶酶，导致桥粒溶解、细胞分离，产生特有的临床和组织病理表现。绝大多数天疱疮患者都有抗桥粒芯糖蛋白Dsg1和（或）Dsg3的IgG抗体。
天疱疮分为3个主要类型：寻常型天疱疮、落叶型天疱疮和副肿瘤天疱疮。增殖型天疱疮是寻常型天疱疮的一种变型，红斑型天疱疮是落叶型天疱疮的局限型。
【临床表现】
天疱疮皮损主要表现为皮肤松弛易破性水疱及口腔、外阴黏膜糜烂。夏季容易复发加重。
1.寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）是最常见的天疱疮型别，临床占80%以上，好发于口腔、胸、背、头颈部，严重者可以泛发全身。PV可分为黏膜为主型和皮肤黏膜型。前者主要表现为口腔黏膜或外生殖器黏膜的红斑、水疱和糜烂；后者的皮疹同时累及皮肤，皮损为外观正常的皮肤或红斑基础上出现薄壁的松弛型大疱，尼氏征阳性，易破裂形成糜烂面。
2.增殖型天疱疮（vegetating pemphigus，PVE）是一种对寻常型天疱疮免疫损伤的皮肤反应形式。皮损好发于腋窝、乳房下、腹股沟、外阴、肛门周围、鼻唇沟及四肢，口腔内黏膜损害出现较晚，皮损最初为薄壁水疱，尼氏征阳性，破溃后在糜烂面上逐渐出现乳头状的肉芽增殖，边缘常有新生水疱，皮损面积逐渐扩大，褶皱部位易继发细菌及念珠菌感染，常有臭味。
3.落叶型天疱疮（pemphigus foliaceus，PF）发生率约为25%，抗原为Dsg1，膜受累少见。好发于头面及胸背上部，皮损表现为红斑基础上的浅表水疱，尼氏征阳性，皮肤疱壁更薄、更易破裂。在浅表的糜烂面上覆有黄褐色油腻性疏松的叶片状表皮剥脱、痂和鳞屑。
4.红斑型天疱疮（pemphigus erythematosus，PE）抗原成分与PF相同，是PF的局限型。好发于头面及胸背上部，下肢和黏膜很少累及，早期皮损类似红斑狼疮的蝶形红斑，水疱常不明显，后于红斑基础上可出现散在、大小不等的浅表性水疱，尼氏征阳性，疱壁易破，形成轻度渗出、鳞屑和结痂。
5.副肿瘤性天疱疮（paraneoplastic pemphigus，PNP）是一种不同于经典天疱疮的疾病。副肿瘤天疱疮患者存在已知或潜在的肿瘤，通常为淋巴组织肿瘤。疼痛、严重的口腔及结膜糜烂是此病的主要特点。PNP患者能产生多种抗体如对桥斑蛋白家族和桥粒芯糖蛋白的抗体等。口腔损害表现为疼痛性糜烂，该损害出现早，持续最久，几乎见于所有患者病程中的临床表现，生殖器黏膜也可累及。皮疹广泛分布，形态变化大，可表现为天疱疮样、类天疱疮样、多形红斑样、扁平苔藓样、移植物抗宿主样皮疹，可发生尼氏征阳性的大面积皮肤剥脱，掌跖可累及。
6.疱疹样天疱疮（herpetiform pemphigus）大多数是落叶型天疱疮的临床变异，其余可能是寻常型天疱疮的临床变异，特征为荨麻疹性红斑和疱疹样排列的水疱。皮损好发于胸、腹、背部及四肢近端，为环形或多环形红斑，有针头至绿豆大小水疱，疱壁紧张，尼氏征阴性，偶有大疱及丘疹，黏膜损害偶见。皮损剧痒，类似不典型疱疹样皮炎。
7.IgA天疱疮（IgA pemphigus）以抗角质形成细胞表面的抗体为IgA（非IgG）为特点，有两种主要的亚型：①表皮内嗜中性皮病（intraepidermal neutrophilic dermatosis，IEN）型，整个表皮都有脓疱形成。②角层下脓疱性皮病（subcorneal pustular dermatosis，SPD）型，脓疱大多在表皮上部。SPD的自身抗原已明确为Dsc1，IEN不明。皮损好发于褶皱部位，为红斑或正常皮肤上出现水疱、脓疱，伴瘙痒。水疱初小，疱液澄清，水疱逐渐变大，疱壁松弛，疱液渐变为脓性或血性，尼氏征一般阴性，也可为阳性。少数患者可有口腔水疱、糜烂、溃疡。
含硫氢基团的药物可以诱发天疱疮，如D-青霉胺、卡托普利、利福平等在应用含硫氢基团的药物2～48个月后可以诱发天疱疮，药物诱发的天疱疮皮损较轻，一旦停止用药，15%～52.6%的患者可以自行缓解。
【诊断要点】
1.典型的临床表现 如皮肤松弛易破水疱、大疱，口腔、外阴黏膜糜烂。
2.组织病理 天疱疮共同的基本病理变化是棘层松解，形成表皮内裂隙和大疱，疱液内有棘层松解细胞；不同类型天疱疮棘层松解的部位不同。
3.ELISA测循环抗体寻常型天疱疮抗Dsg3（和Dsg1）抗体阳性，落叶型天疱疮抗Dsg1抗体阳性，且通常抗体滴度与疾病的严重程度相关。
4.免疫荧光 天疱疮患者直接免疫荧光显示IgG、IgA、IgM或C3在角质形成细胞间隙内呈网状沉积，PV主要沉积在棘层中下方，PF主要沉积在棘层上方甚至颗粒层，PNP可有表皮下基底膜带IgG和补体C3沉积。间接免疫荧光显示80%～90%患者的血清中存在天疱疮抗体。
本病应与大疱性类天疱疮、疱疹样皮炎、多形红斑和重症多形红斑、线状IgA大疱性皮病等鉴别。
【治疗原则】
1.健康教育 禁食辛辣刺激食物，夏季避免出汗。
2.基本治疗 高蛋白质、高维生素饮食，注意水、电解质平衡，全身衰竭者可给予白蛋白、血浆或全血，同时防止并发症。
3.局部治疗 用依沙吖啶（利凡诺）或呋喃西林溶液清洗创面，并发感染者用抗生素软膏。病变广泛者外敷凡士林纱布。口腔黏膜糜烂者，可用含地塞米松、利多卡因及甲硝唑含漱液漱口，外涂2.5%金霉素甘油或碘甘油。在以上治疗的基础上，红斑型天疱疮可仅外用糖皮质激素（如卤米松），不采用系统用糖皮质激素。
4.系统治疗
（1）糖皮质激素：首选用药。诊断一旦确立应及早应用，用量与给药方法根据疾病类型及损害范围而定。以泼尼松计算，初始计量为0.6～0.8 mg/（kg· d），用药后密切观察病情变化，用药后仍有新疱出现应酌情增加原剂量的1/3～1/2，或联用免疫抑制剂，或联用静脉用丙种球蛋白。直至无新发皮损出现，且原有皮损开始消退。病情控制、免疫抑制剂起效后，激素可以减量。激素减到初始剂量一半时，减量速度应放缓。减量至15～20 mg/d时，建议每2～4周减1片，最后小剂量（5～10 mg/d）维持半年。但仍有约1/3的患者停药后会复发。夏季皮损易加重，故夏季激素减量时宜缓慢慎重。
（2）免疫抑制剂：常与糖皮质激素联合使用，可以减少激素用量和不良反应。天疱疮患者首选硫唑嘌呤，因其复发率最低，通常每日口服100～150 mg，分2～3次服用；合并银屑病者可选用甲氨蝶呤，通常每周1次，每次口服15～20 mg；或环磷酰胺，通常每月1次，每次0.8～1g。免疫抑制剂常在应用后1个月出现疗效，病情控制后，一般先减激素用量，以后再减免免疫抑制剂至维持量。注意密切监测血常规、肝肾功能。
（3）静脉丙种球蛋白：通常使用冲击疗法即0.4 g/（kg· d），连续3～5日。
（4）利妥昔单抗：一个疗程包括连续的4周，每周输入375 mg/m2，大多数同时系统用激素和免疫抑制剂。产生临床疗效的时间是6周或更短。为了维持临床缓解，在疾病治疗的第10个月和18个月再次应用能够明显减少复发概率。应注意严重的不良反应，尤其是感染和死亡。