大疱性表皮松解症
大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB）是指皮肤或黏膜受到轻微外伤即可引起水疱的一组异质性的遗传性皮肤病。在不同国家和地区EB的发病率存在差异，美国EB的发病率是50/100万，挪威为54/100万，中国、日本等东亚国家为7～8/100万。据不完全统计，EB患者中约92%是单纯型（EBS），5%是营养不良型（DEB），1%～2%是交界型（JEB），2%～3%未分类。EBS主要是编码K5和K14的基因突变所致，另网格蛋白基因突变与EBS的部分罕见亚型有关；半数以上的JEB由LAMB3基因的两个无义回复突变之一所致，致死性JEB以板层素5基因的无效突变引起无板层素5表达为特征，另BPAG2基因突变与JEB发病也有关系；DEB的致病基因为COL7A1，大多数显性DEB由三螺旋区甘氨酸置换突变所致，而隐性DEB主要是提早终止密码突变引起mRNA不稳定和蛋白质合成障碍或错义突变引起Ⅶ型胶原稳定性降低和（或）功能改变。
本组疾病按照皮肤形态学改变大致分成三型，即单纯型、交界型和营养不良型，现分述如下。
（一）单纯型EB
【概述】
单纯型EB通常在物理损伤后皮肤起水疱，皮损愈后无瘢痕。通常不累及黏膜和指甲。
【临床表现】
大多为常染色体显性遗传。主要是摩擦部位出现水疱、大疱，肢端及四肢关节伸侧尤易发生，黏膜、指甲很少受累。常见3种亚型：① Weber-Cokayne型（彩图17-1），最轻型，水疱局限于手、足；② Kobner型，水疱较广泛，表现为手足、肘膝关节及其他摩擦部位水疱、大疱和粟丘疹；③ Dowling-Meara型，最重型水疱，分布广，排成疱疹样环状，血疱也常见。此外，还有3个罕见亚型：① Ogna型（彩图17-2），表现为广泛青肿和血疱；②点状色素型，出生即有弥散的色素减退和色素沉着斑，如雀斑样痣；③伴肌营养不良型（彩图17-3），表现为出生泛发水疱，有瘢痕形成、粟丘疹、甲营养不良、牙齿异常、喉蹼和尿道狭窄，儿童期或之后出现进行性营养不良，此型呈常染色体隐性遗传。
【诊断要点】
1.临床要点 此型在EB中皮损相对较轻，最为表浅，愈后一般不留瘢痕。皮损一般见于肢端及四肢关节伸侧，不易累及黏膜和附属器。
2.皮肤病理 陈旧水疱分裂部可见于角层下。但早期损害的基底细胞内可见空泡形成及变性，在原始裂隙部位或在基底细胞层或因基底层细胞完全分离而位于表皮下。在真皮乳头层中，血管扩张，无细胞浸润，弹性纤维正常，酸性磷酸酶和酸性黏多糖均正常。
3.辅助检查透射电镜下EBS水疱位于表皮内，而免疫荧光抗原定位证实EBS水疱位于表皮最下部；基因诊断对于本型确诊有重要意义，对于呈显性遗传的EBS主要筛查KRT5/KRT14基因有无突变，而呈隐性遗传的EBS主要筛查PLEC基因。
（二）交界型EB
【概述】
交界型EB（junctional EB，JEB）罕见，出生即有广泛的大水疱，易形成大片糜烂面，预后差，大多数在2岁内死亡。本病主要有致死性（Herlitz型）、非致死性（非Herlitz型）和良性泛发性萎缩性3个亚型。
【临床表现】
1.Herlitz型（彩图17-4）出生即泛发水疱，以口、眼、鼻孔周围糜烂，常伴明显的肥厚性肉芽组织为特征，可并发声嘶、咳嗽和呼吸困难等。本病多死于败血症，一般难活过婴儿期。
2.非Herlitz型（彩图17-5）出生即有广泛的水疱，但在婴儿期后症状会随年龄增加而改善。通常不并发声嘶和严重呼吸系统症状，但是出现头皮、指甲和牙齿异常，可见腔口周围糜烂和肥厚性肉芽组织。
3.良性泛发性萎缩性（彩图17-6）相对症状较轻，预后较好，出生即可见泛发性表皮水疱。水疱可随环境温度升高而加剧，水疱愈后出现特征性萎缩。本病常并发牙釉质发育不全、甲营养不良和脱发。除牙齿外，很少累及皮肤以外其他器官。
【诊断要点】
1.临床要点 本型罕见，出生一般即有广泛水疱或大疱、糜烂和结痂；本型预后差，大多数患者在2岁内死亡。
2.皮肤病理 裂隙平面在透明板内。水疱内有极少数或缺乏炎症细胞。有时基底细胞发生空泡化，有时则与真皮完全分离，基底膜见于大疱底部。
3.辅助检查 透射电镜下JEB水疱位于透明板内，而免疫荧光抗原定位证实在JEB中见Ⅳ型胶原及板层素位于水疱底部。在JEB，编码板层素5三个亚基（α3、β3和γ2）、Ⅹ Ⅶ型胶原、α6和β4整合素的基因突变均已有报道，故筛查上述基因突变有助于JEB进一步确诊。
（三）营养不良型EB
【概述】
营养不良型EB（dystrophic epidermolysis bullosa，DEB）皮损多较重，常在出生后即出现皮损。水疱位置较深，愈合遗留明显的瘢痕。损害可发于体表任何部位，包括黏膜，常以肢端最为严重，可呈常染色体显性、隐性模式遗传。
【临床表现】
1.常染色体显性遗传的DEB（DDEB，彩图17-7）一般在出生或婴儿期发病，常见泛发水疱，随年龄增加而发展成局限性水疱。通常愈后留下瘢痕和萎缩，常见粟丘疹、甲营养不良或缺失。
2.常染色体隐性遗传的DEB（RDEB）症状轻重不等。轻度RDEB又称局限型RDEB，其水疱常发于肢端和指甲区域，很少累及黏膜，临床表现类似于DDEB。重度RDEB又称Hallopeau-Siemens型RDEB（彩图17-8），一般出生即表现为泛发性水疱，随后在肢端形成广泛且显著的瘢痕，引起指（趾）融合，随年龄增长肢端弯曲挛缩不断加剧。黏膜受累可致食管狭窄、尿道与肛门狭窄、包茎和角膜瘢痕形成等，可并发混合性贫血、侵袭性鳞癌等。
【诊断要点】
1.临床要点 此型皮损多较重。常在出生后即有水疱且位置较深，愈后留有明显瘢痕。损害可发于体表任何部位，包括黏膜，常以肢端最为严重。皮肤病理示裂隙平面在致密板下方。基底细胞层正常，乳头血管扩张，胶原在真皮上部减少而弹性纤维增加。
2.辅助检查 透射电镜下，DEB水疱在致密板下方，免疫荧光抗原定位证实DEB中Ⅳ型胶原、板层素均位于水疱顶部。对于DEB，COL7A1基因筛查有助于进一步确诊。
（四）EB的鉴别诊断
首先从病因上排除药物性、摩擦性、虫咬性、冻伤和灼伤等原因引起的继发性水疱，遗传性EB需要与以下较常见的原发性水疱及大疱性疾病进行鉴别。
1.获得性EB本病属于自身免疫性大疱病，无家族史，多成人发病，易受摩擦处发生水疱、瘢痕、粟丘疹，病理变化为表皮下水疱，直接免疫荧光检查示基底膜带有IgG和补体线状沉积，部分可检测到抗基底膜带Ⅶ型胶原的IgG抗体。电镜示水疱在基底膜的致密板下方，免疫荧光显微镜示免疫复合物沉积于致密板及其下方锚纤维处。
2.大疱性类天疱疮老年人多发病，皮肤反复发生泛发性紧张性大疱，疱壁紧张不易破，糜烂面易愈合，通常黏膜损害少。病理变化为表皮下水疱，真皮内可大量嗜酸性粒细胞浸润。直接免疫荧光示基底膜带IgG、C3线状沉积，血清中可检测到抗IgG抗体。电镜示水疱在基底膜的透明板内，免疫荧光显微镜示免疫复合物沉积于透明板内。
3.线性IgA大疱病 皮肤上泛发环形或弧形排列的紧张性水疱或大疱，尼氏征阴性。病理变化示表皮下水疱，真皮内可有嗜酸性粒细胞浸润或中性粒细胞聚集。直接免疫荧光检查示基底膜带有均质型IgA线状沉积，血清中可检测到抗IgA抗体。电镜示透明板、致密板破坏形成水疱，免疫荧光显微镜示免疫复合物沉积于透明板和致密板。
4.寻常型天疱疮 中年人多发病，皮肤泛发松弛性大疱，常伴黏膜损害，尼氏征阳性。病理变化示表皮内水疱，特征性棘层松解。直接免疫荧光示表皮细胞间IgG、C3网状沉积，血清中可检测到抗表皮棘细胞间天疱疮抗体。电镜示表皮细胞间隙变宽，桥粒消失。免疫荧光显微镜示IgG紧贴在角质形成细胞表面。
（五）EB的治疗原则
（1）治疗是姑息性的，需加强支持营养治疗。对EB患者的皮损，原则上要促进创面愈合，防止感染，尽早发现并切除并发的鳞状细胞癌。
（2）对EB患者的其他系统并发症，根据病情采取相应的治疗措施。
（3）物理治疗有助于减少四肢和手足挛缩，维持关节活动度。
（4）禁忌长期使周皮质类固醇治疗遗传性EB，其他药物如苯妥英钠和四环素，也不能显著或长期改善EB的皮肤脆性。
（5）对并发的食管狭窄可采取食管扩张术、结肠插补术等。外科手术也可矫正重症RDEB的指（趾）融合。
（6）蛋白质治疗：用体外重组的方法生成EB所丢失或存在缺陷的蛋白质，并直接外用于EB的大疱。
（7）基因治疗：将基因定向运输并恢复正常的蛋白质表达。Ⅶ型胶原和板层素5基因治疗在动物模型中被证明有效，目前EB患者的基因治疗也正在推进。