六、结节性硬化症
【概述】
结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传病，致病基因分别为TSC1和TSC2（占TSC中的75%～90%，比例约为1∶2），研究发现TSC2突变患者表型相对较重。TSC患病率为1/9000～1/6000，其中65%～70%的病例为自发突变所致。
【临床表现】
1.皮肤病变
（1）面部血管纤维瘤：在5岁以上的TSC患者中发病率为80%，通常于3～4岁出现，为坚韧、淡红色的毛细血管扩张性丘疹、结节，常呈蝴蝶样分布于颧部和鼻翼两侧。
（2）色素减退斑（彩图17-13）：见于90%以上的TSC患者，通常于出生或婴儿期出现，多发、呈树叶状，常见于躯干或臀部，伍德灯（Wood灯）下明显。若有多发色素减退斑的婴幼儿合并癫痫，要考虑TSC。
（3）鲨革皮（彩图17-14）：隆起，表面粗糙，边缘不规则的斑块，通常见于腰骶部和颈背部，组织学上为结缔组织痣。
（4）甲周纤维瘤：为结缔组织的错构瘤，通常于青春期或成年后出现，甲周或甲下长出的鲜红色小赘生物，表面光滑、坚韧，可因甲床受创伤诱发。
（5）一些皮肤表现，如额部的褐色或皮色的纤维性斑块、散在咖啡斑和软纤维瘤。
2.皮肤外病变
（1）神经系统病变：是TSC患者功能障碍和死亡的主要原因。最常见的为癫痫（＞80%）和认知障碍（＞50%）。还有中枢神经系统病变，如室管膜下结节、皮质发育异常、室管膜下巨细胞星形细胞瘤等。
（2）眼部病变：多发性视网膜错构瘤结节和视网膜色素减退斑，一般无症状，不影响视力。
（3）肾脏病变：是TSC患者第二大早期死亡的原因。常见的有肾血管平滑肌脂肪瘤和多发性肾囊肿，还有一些少见病变如肾嗜酸细胞瘤、肾细胞癌等。
此外，TSC患者中还会有心脏病变（如心脏横纹肌瘤）、肺部病变（如肺淋巴管性肌瘤病）和骨骼及牙齿病变等。
【诊断要点】
1.临床要点 临床特征主要包括面部血管纤维瘤、癫痫发作和智能减退，多在儿童期发病。主要皮肤表现还有腰骶区的鲨鱼皮斑、3个以上不规则形色素脱失斑、甲床下纤维瘤。此外，还有多系统累及，如眼部症状（视网膜胶质瘤）、骨骼异常（颅骨硬化症）、心脏病变（心脏横纹肌瘤）等。
2.诊断标准
（1）确诊的TSC： 2个主要指征或1个主要指征+2个次要指征或找到TSC1 / TSC2致病突变。
（2）可能的TSC： 1个主要指征或2个及以上次要指征。
主要指征：①面部血管纤维瘤或前额纤维斑块；②非外伤性指（趾）甲或甲周纤维瘤（数量＞2）；③色素减退斑（数量＞3，直径＞5 mm）；④ 鲨革样皮疹（即结缔组织痣）；⑤皮质结构异常；⑥室管膜下结节；⑦室管膜下巨细胞星形细胞瘤；⑧心脏横纹肌瘤；⑨肺淋巴管性肌瘤病；⑩肾血管平滑肌脂肪瘤（数量＞2）；⑪多发性视网膜错构瘤结节。
次要指征：①多发性、随机分布的牙釉质凹陷；②口内纤维瘤；）Confetti皮损（斑驳样皮损）；④非肾错构瘤；⑤多发性肾囊肿；⑥视网膜色素缺失斑。
3.鉴别诊断TSC的皮损主要与孤立的疾病鉴别。
（1）皮肤脱色斑与白癜风鉴别：后者为色素完全脱失的乳白色斑，边缘色素较正常皮肤增加。
（2）鲨革皮与皮下神经纤维瘤鉴别：结节性硬化症中的鲨革皮即为一种结缔组织痣，表面粗糙、质硬的斑块，常见于腰骶部和颈背部；后者见于Ⅰ型神经纤维瘤病，一般质较软，周围常有多发咖啡斑和雀斑样色素沉着。
（3）甲周纤维瘤与寻常疣鉴别：前者呈淡红色的表面光滑的赘生物，后者呈圆形或多角形，表面粗糙，角化明显，质坚硬，呈灰黄色、污黄色或污褐色的表皮良性赘生物。
【治疗原则】
1.诊断后全身评估 如颅部CT/MRI、胸部CT（成年女性）、肾脏超声、眼科检查、心脏超声、脑电图、神经发育和行为评估、基因检测和遗传咨询。
2.手术治疗 部分肿瘤可以临床评估后进行手术切除，如室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌瘤。
3.药物治疗 对于无法手术切除的肿瘤，mTOR活性抑制剂雷帕霉素和依维莫司已在临床药物试验中被证明对室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌瘤有效，并在一些国家开始被批准用于临床治疗，但长期的药效和安全性还有待观察。其余对于神经认知障碍，面部血管纤维瘤、肺淋巴管性肌瘤病、癫痫、局部皮肤表现等的治疗效果还在临床试验中，目前发现有一定效果。
4.对症处理 抗癫痫药物治疗癫痫，皮肤表现影响外观可进行激光或手术治疗，对神经认知障碍进行早期干预和支持治疗。