四、硬斑病
【概述】
硬斑病（morphea）又称局限性硬皮病（localized scleroderma），是一种病因不明的由非感染性炎症引起的皮肤局限性增厚或硬化性疾病，可累及皮下组织、筋膜甚至与之相连的肌肉和骨骼。该病可分为5个亚型：斑状硬斑病（plaque morphea）、泛发性硬斑病（generalized morphea）、大疱性硬斑病（bullous morphea）、带状硬斑病［linear morphea，或称带状硬皮病（linear scleroderma）］及深部硬斑病（deep morphea）。上述亚型可同时出现在同一患者身上。有些学者将进行性特发性皮肤萎缩症（atrophoderma of Pasini and Pierini）、嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis）和硬化萎缩性苔藓（lichen sclerosus et atrophicus）三种疾病中的一种或数种也列为该病的亚型，但目前国际上还没有有关该病统一的分类方法。
多数研究显示，硬斑病在女性多发，女：男为2.6∶1～6∶1，但女性带状硬斑病发生相对减少，女：男为1∶1～4∶1。硬斑病的患病率尚不完全清楚。1986年，英国的一项人群调查显示，成人男性和女性的患病率分别为13/100万和48/100万，年发病率则分别为1/100万和6/100万。1960～1993年，美国明尼苏达州Olmsted县的调查显示，共观察到82例患者，整体的年发病率为27/100万；18岁和80岁的患病率分别为500/100万和2 200/100万，30多年来，硬斑病中斑状硬斑病的发病率有增加的趋势。此项调查中，56%的患者为斑状硬斑病，20%为带状硬斑病，13%为泛发性硬斑病，11%为深部硬斑病。82例患者中，28例在18岁前发病。11例泛发性硬斑病患者，有5例起初为斑状硬斑病，经5个月到3年才转变为此种亚型。11%的患者有不同亚型合并存在的情况。
1975年，Jablonska观察到成人的斑状硬斑病比带状硬斑病更多见，分别为28.5%和15%；儿童则带状硬斑病比斑状硬斑病更多见，分别为31.5%和21.3%，这一结果与Peterson等在1997年的研究结果符合。后者带状硬斑病的平均年龄为12.2岁，斑状硬斑病为31.5岁，泛发性硬斑病为39.9岁，深部硬斑病为45.1岁。
【临床表现】
1.临床分型和皮肤表现
（1）斑状硬斑病
1）片状硬斑病（morphea en plaque）：该型皮损的直径规定要大于1 cm，发生于1个或2个解剖部位。其皮损一般都经过水肿、硬化、萎缩3个时期。皮损初期为淡红色或紫红色斑片，轻度水肿，以后颜色变淡呈淡黄色或牙白色，硬化，表面有蜡样光泽，边界清楚，中央可微凹。周围绕以紫红色晕提示病变处于进展期，但仅部分患者有此表现。皮损局部无汗，上无毛发。以后皮损变成白色或淡褐色萎缩性斑片。片状硬斑病最为多见，为圆形、椭圆形和不规则形，以腹部、背部多见，其次为四肢和面颈部，直径为1～10 cm或更大。硬斑病病程的进展期通常为3～5年，以后进入停滞期。有的皮损沿Blaschko分布。
2）点滴状硬斑病（guttate morphea）：皮损表现和经过与片状硬斑病相似，皮损的直径规定要小于1 cm，多发于颈、胸、肩、背等躯干上部。起初为多发的、卵圆形红斑，以后皮损变黄色，轻度浸润感，消退时留有色素沉着。皮损虽小但并不表浅，有的累及较深的组织。
3）Pasini和Pierini皮肤萎缩症（atrophoderma of Pasini ang Pierini）：目前被认为应归属于硬斑病谱系，也有人认为其是独立的疾病。表现为灰褐色、紫红色或正常肤色的圆形、卵圆形或不规则形、光滑的萎缩性皮损，整个皮损呈浅盘状，比周边皮肤凹陷，边界清楚。皮损多见于年轻女性的躯干部，皮损多不对称发生，大的直径可大于20 cm。根据笔者的经验，该病经常与片状硬斑病皮损在同一个患者身上合并发生。有时皮损沿Blaschko分布，称为Moulin线状皮肤萎缩。组织病理示真皮结缔组织变薄，有些可见到胶原束变宽和胶原玻璃样变性。取活检时一定要包括周围正常组织，以便比较。
4）结节性或瘢痕疙瘩样硬斑病（nodular or keloid morphea）：该型很少见，主要分布在躯干的上部。皮损表现为瘢痕疙瘩样的结节，散在、融合或呈条状排列，发生在已消退的或现存的片状硬斑病基础上。组织病理显示胶原增生或呈均质化，并有黏蛋白沉积。
（2）泛发性硬斑病：泛发的含义是指硬斑病皮损见于3个或3个以上解剖部位。好发的部位包括躯干、股上部和腰骶部等处。皮损可对称发生，也可融合成片状。不同进展期的皮损可同时存在。有的患者皮损进展迅速，多个大面积的硬化斑片彼此融合累及体表很大的面积。
（3）大疱性硬斑病：该型非常罕见。表现为表皮下大疱，疱壁紧张。其是由表皮下水肿引起的，可见于硬斑病的任何一种亚型。下肢多见。
（4）带状硬斑病
1）肢端带状硬斑病（acral linear morphea）：该型在儿童中更多见。皮损不对称发生的占多数，但也可对称发生，下肢更多见。皮损常沿肋间或肢体呈带状分布，一条或多条，经过与硬斑病相似。病变可累及皮下组织、筋膜、肌肉甚至骨骼，并可引起关节挛缩、肢体萎缩和两侧肢体长度不等。
2）刀劈状硬斑病（en coup de sabre）：该型累及面部和头皮，通常单侧发生。其皮损起始为线条状或斑片状呈线状分布的皮肤硬化，基本皮损的经过与上述硬斑病相同，即先有肿胀，再有硬化和萎缩。但也有的患者皮损以硬化为主，有的以萎缩为主。
3）进行性颜面偏侧萎缩（progressive hemifacial atrophy，PHA）：又称Parry-Romberg综合征（Parry-Romberg syndrome），可能是带状硬斑病的一种严重变异型，但也有的学者认为其可能是独立的疾病。该病是一种原发于皮下脂肪、肌肉和骨骼的萎缩性疾病。与刀劈状硬斑病不同的是该病通常没有皮肤的硬化。萎缩发生于一侧面部，受累部位可延及整个三叉神经分布区，包括眼睛、颊部、舌和下颌骨。上下颌骨的萎缩使面部不对称畸形，特别是儿童早期就发病的患者尤其严重。
（5）深部硬斑病（deep morphea）
1）深在性硬斑病（morphea profunda）：又称孤立的深部硬斑病，最初由Whittaker等于1989年报道，描述一种发生于肩、背和颈部的一个或数个孤立的硬化斑块。皮损表面皮肤可有色素沉着和色素减退。有的斑块可发生钙化，形成皮肤深部的骨瘤。深部硬斑病主要累及皮下组织深部，炎症期过后，皮下组织可有广泛的纤维化和均质化，并可累及其下的筋膜。深部硬斑病患者必有皮下组织和筋膜的累及。
2）嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis）：又称Shulman综合征（Shulman syndrome），多见于前臂和小腿，但手足通常不受累。病变肢体有硬化和紧绷感，其内部如嵌有铁箍状，但局部皮肤不硬。组织病理显示真皮、皮下组织、筋膜以及与之比邻的肌肉组织胶原增生甚至均质化。皮下组织间隔纤维化，形成网状的纤维化间隔，牵拉其表面的皮肤引起病变部位的皮肤凹陷，严重时整个部位凹凸不平。由于皮肤浅静脉受到牵拉，皮肤静脉可有凹陷。病变肢体常有弥漫性色素沉着。
3）儿童致残性全硬化性硬斑病（disabling pansclerotic morphea of childhood）：该型为硬斑病中最严重的亚型。病变进展迅速，可引起皮肤深部的纤维化，累及皮下组织、筋膜、肌肉甚至骨骼，可引起严重的关节挛缩和皮肤溃疡。该型与其他硬斑病类型不同，一般不会自行缓解，可引起肢体的挛缩和畸形。
2.皮肤病理硬斑病的组织病理表现取决于疾病病期和病变累及的深度两个方面。取下的组织需要标明是取自进展期皮损边缘还是皮损中央硬化区。活检时组织标本必须包含皮下脂肪层，考虑深部硬斑病时标本应该包含筋膜甚至肌肉组织。
一般情况下，硬斑病的组织病理改变在真皮和皮下组织交界处最为明显。在疾病进展期皮损边缘有水肿性红斑的部位，可见血管内皮细胞水肿，毛细血管和小动脉周围有CD4+T细胞浸润，并可见嗜酸性粒细胞、浆细胞和肥大细胞。随着病变向硬化期进展，组织中炎症细胞浸润减轻，最后可完全消失。表皮突消失，真皮表皮连接处变平，组织水肿消失，毛细血管和小血管数目减少，组织中胶原增生，很多组织结构被均质化的胶原束取代，胶原束之间的间隙变窄。嗜伊红染色深染的胶原纤维在真皮网状层致密排列且平行于表皮真皮连接带。小汗腺等皮肤附属器萎缩，有的患者皮下组织均质化。
深部硬斑病患者皮损主要累及皮下组织深部和筋膜，炎症期过后，表现为大量胶原增生、均质化或透明化。该型患者必有筋膜的累及，某些带状或泛发性硬斑病患者也有筋膜的累及。有的患者受累筋膜下的肌肉组织也受累，胶原纤维增生取代了该处的相应组织。
3.实验室检查 线状和泛发性硬斑病患者，可有抗核抗体（ANA）、抗单链DNA（ssDNA）抗体和抗组蛋白抗体，上述抗体在斑状硬斑病患者少见。有些患者可检测到血液中嗜酸性粒细胞增加。
【诊断要点】
主要依据硬斑病特征性的临床表现和组织病理改变，并除外能引起皮肤硬化的其他疾病然后才能做出诊断。
本病主要需要与系统性硬皮病、硬化萎缩性苔藓、成人硬肿病、类脂质渐进性坏死、移植物抗宿主反应（graft versus host reaction，GVHR）、放射性皮炎等鉴别。
【治疗原则】
迄今，硬斑病治疗尚缺乏满意的疗法。由于该病病例数较少，患者病变累及范围不一，病情活动度判定较困难，开始接受治疗时的病期不同，疾病本身在3～5年后能自行缓解等诸多因素，目前国际上还缺乏多中心、大样本、随机、双盲的对照临床试验以验证某些治疗方法在硬斑病治疗中的疗效和安全性。不论是经典的治疗还是一些新的疗法的应用，很多都是基于医师自己多年的临床经验，疗效的确切性往往难以评价。从硬斑病的发病机制来看，免疫细胞活化，释放导致组织纤维化的细胞因子，引起组织中成纤维细胞合成胶原等细胞外基质增加，是硬斑病发生的最重要环节。采用局部或系统应用的免疫抑制方法，抑制胶原的过度合成就成为硬斑病治疗的最重要法则。下面所述治疗方法中的大部分是笔者在临床中经常应用的。
1.内服糖皮质激素 可用于病情进展迅速的泛发性硬斑病、严重的带状硬斑病的病情活动期，尤其是病情严重且皮损跨过关节的患者或致残性全硬化性硬斑病，为防止硬化过后的关节挛缩需采取积极的治疗措施。嗜酸性筋膜炎和深部硬斑病中的其他类型也可用糖皮质激素，前者用糖皮质激素治疗已有成熟的经验。糖皮质激素有很强的免疫抑制作用，又有很强的抑制成纤维细胞合成胶原的作用。皮肤科医师用其局部封闭治疗瘢痕疙瘩，使瘢痕中的成纤维细胞生长抑制，合成胶原减少，故能取得显著的疗效也是此原理。一般采用小剂量激素，成人泼尼松剂量一般为每日20～30 mg，儿童剂量酌减，皮肤硬化缓解后逐渐减量。
2.活血化瘀中药 硬斑病的皮肤增厚、硬化、萎缩和色素沉着在中医辨证中都属于血瘀证的表现。多年来，我们用活血化瘀中药制剂治疗硬斑病取得很好的疗效，轻症患者可单用活血化瘀中药治疗，较重的患者则与其他药物合用。我们曾对很多种活血化瘀中药，包括多种中药的单体，进行过较深入的药理研究。以丹参为例，该药有非常显著地抑制成纤维细胞合成胶原的作用，丹参中提取的单体丹参素、丹参多酚酸盐、丹参酮ⅡA、原儿茶醛等对皮肤成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原合成都具有显著抑制作用。复方中药的效力比单用一种中药大。最好是在一个相对固定的复方中药的基础上，再根据患者的中医辨证进行加减，疗效会更好。活血化瘀中药通常比较温和，可长期服用。妇女月经期间为防经量过多可暂时停用数日。
3.雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.F）雷公藤系卫矛科雷公藤属的植物，雷公藤属有4种植物，即雷公藤、昆明山海棠、黑蔓（东北雷公藤）和福莱雷公藤（苍山雷公藤），常用的主要是前两种，主要是根入药。雷公藤不仅具有抗炎活性，还用很强的免疫抑制作用，不仅能抑制细胞免疫，还能抑制体液免疫，可用于较重的硬斑病的治疗，疗效确切。市售的有雷公藤多甙片、雷公藤片等。雷公藤副反应主要有生殖、血液、消化系统毒性，其中以生殖系统副反应为著。没有生育的患者，或已生育还想再生育的一般不要服用。血白细胞低、肝肾功能异常的患者需等指标正常再用。成人使用剂量一般折合生药，去皮根每日30 g，带皮根每日10g，一般是由有资质的制药单位采用特殊的工艺制成煎剂或片剂使用。一般需2～3个月可见到明显疗效。雷公藤制剂比较温和，可长期服用，皮肤软化后可减量服用，巩固一段时间再停药。服药期间每隔1～2个月，随访血常规和肝肾功能等。
4.青霉胺（d-penicillamine）通常用于病情严重的泛发性硬斑病和严重的带状硬斑病，皮损较硬，用一般治疗难以软化，而又不便采用糖皮质激素和其他免疫抑制剂的患者。青霉胺能抑制新胶原的成熟，并能激活胶原酶（金属蛋白酶之一），使已成熟的胶原降解，减少可溶性胶原向不溶性胶原转化。迄今已有多个青霉胺治疗硬斑病有效的报道，但不是多中心、大样本、随机、盲法的对照研究。使用剂量一般从小剂量开始，每日0.125 g，每隔2～4周增加日用量0.125 g，至每日0.5 g不再增加。部分患者3～6个月可见到显著疗效，待皮肤软化后再持续用药巩固一段时间，逐渐减量停药。该药副反应主要有蛋白尿或血尿、白细胞或血小板减少、药疹、消化道症状，味觉异常等，需定期随访这些指标。
5.甲氨蝶呤（MTX）该药在20世纪90年代开始用于带状硬斑病和嗜酸性筋膜炎的治疗，取得不错的疗效。成人剂量每周10～25 mg，儿童剂量每周5～10 mg/m2体表面积。平均起效时间为3个月，早期患者起效更快。病情缓解后最好维持1年再减量以免复发。2009年，Kroft等对MTX治疗58例硬化性皮肤病（其中49例为硬斑病）的疗效进行了观察。患者分为两组，一组仅用MTX治疗，另一组用MTX合并糖皮质激素治疗。结果两组患者都有效。每周单用中等剂量MTX的患者与MTX合并用糖皮质激素的患者的疗效没有差别。
6.UVA照射近年来，国外用紫外光A1（340～400 nm）（UVA1）照射治疗硬斑病取得较好的疗效。Sator等于2009年将照射剂量分为低剂量（10～20 J/cm2，单一剂量）、中等剂量（50～70 J/cm2，单一剂量）和高剂量（90～130 J/cm2，单一剂量），每周照射4～5次，共照射4～6周。Kerscher等认为低剂量照射就可取得满意的疗效，而Stege等和kreuter等则认为低剂量照射无效，中等剂量和高剂量可取得好的疗效。有的研究显示，中等剂量照射可取得高剂量照射同样的效果，并认为这是最好的一种照射剂量。也有一些研究，采用低剂量照射合并局部或全身使用补骨脂素（PUVA）的方法，也可取得好的疗效。深部硬斑病位置较深，疗效不佳。评价疗效的标准除了手的触摸外，还可参考组织病理活检和超声波检查皮损处结缔组织高回声带的厚度的变化。
7.其他疗法 有多篇报道抗疟药氯喹或羟氯喹治疗硬斑病有效。也有人报道口服维生素D衍生物卡泊三醇治疗硬斑病有效。有报道用维生素A衍生物依曲替酯或阿维A每日10～15mg口服治疗硬斑病或硬化萎缩性苔藓有效，但起效约在数月后。阿维A的疗效可能与其能抑制促纤维化生成的细胞因子TGF-β生成有关。也有报道阿维A治疗硬皮病样的移植物抗宿主病（GVHD）有效。有人用青霉素静脉滴注治疗硬斑病有效，可能与青霉素在体内可转化为青霉胺有关。