四、药物治疗
目前批准使用的降糖药物主要包括促胰岛素分泌剂（磺脲类药物、格列奈类药物）和非促胰岛素分泌剂（α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类药物和格列酮类药物），胰升糖素样肽1（GLP-1）类似物、模拟剂、抑制剂，胰岛素。
（一）促胰岛素分泌剂
1.磺酰脲类
磺酰脲类降糖药因其分子内均有磺脲基团而得名，是临床应用最早的口服降糖药。
作用机制：磺脲类降糖药的促进胰岛素分泌作用是通过阻断胰岛β细胞表面的特异ATP敏感的K+通道来实现的。静息状态的胰岛β细胞，Mg2+-ADP使KATP处于活动状态，保持着细胞的极化状态。正常人进食后，葡萄糖转运子GLUT2转运葡萄糖进入细胞内，经代谢产生ATP，使KATP通道关闭，激活电压依赖的Ca2+通道，Ca2+进入细胞内，使细胞去极化，含胰岛素的颗粒释放出细胞外，使进食所致的升高的血糖得以下降。在服用磺脲类药物后，药物与磺脲类受体的SUR1亚基结合，引起K+通道关闭，同样通过钾内流引起细胞的去极化，导致胰岛素释放。因此用药后血浆中胰岛素和C肽水平均增加，起到降低血糖的作用。
磺脲类药物还有胰腺外的作用。本类药物可增强靶组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷。磺脲类降糖药还被证明具有提高糖原合成中一些关键酶的作用。这些胰外作用在长期的磺脲类降糖药治疗时起重要作用。
（1）适应证：①单用饮食治疗和运动锻炼仍不能获得良好控制的非肥胖2型糖尿病患者；②肥胖的2型糖尿病患者，服用双胍类降糖药血糖控制不满意，或因胃肠道反应不耐受，可加用或改用磺脲类降糖药；③每日胰岛素需要量在0.3μ/kg以下者，也可尝试改用磺脲类降糖药物。
（2）禁忌证：①1型糖尿病患者；②2型糖尿病患者合并急性糖尿病并发症、感染、外伤、重大手术等应激情况下，不宜使用磺脲类降糖药物；③2型糖尿病患者β细胞功能已衰竭者；④糖尿病合并妊娠或糖尿病妊娠和哺乳期妇女；⑤已有严重的心、肝、脑、肾、眼部并发症或并发症者；⑥对本类药物过敏或有严重不良反应患者；⑦儿童患者。
（3）不良反应：①血糖反应：为最常见的不良反应，表现为心悸、乏力、出汗、饥饿感、面色苍白、恶心呕吐，严重者可出现意识模糊、精神失常、抽搐等症状。常发生于老年人或肝肾功能不全者，高龄、服用药物剂量过大、体力活动过度、进食不规律、酗酒及联合使用多种降糖药等情况下。糖尿病患者随病程延长和自主神经系统损伤，低血糖的自我保护反应越来越不明显，低血糖状态可诱发冠心病患者心绞痛或心肌梗死，也可诱发脑血管意外；反复或持续的低血糖可导致神经系统不可逆损伤，甚至昏迷和死亡；②体重增加：胰岛素治疗同时使用本类药物，体重增加明显。避免体重增加最好的方法是坚持严格合理饮食和规律适当的运动锻炼；③消化系统：常见的不良反应为便秘、腹泻、恶心、食欲减退、胃灼热、饱胀或痉挛性腹痛等。这些不良反应通常在长期用药后消失。偶见胆汁淤滞黄疸和肝功能损害；④皮肤过敏：皮疹、瘙痒和荨麻疹等轻微皮肤反应。常在用药几周后消失。如果有严重、持续的皮肤反应，需停药。偶见阳光过敏，可用防晒霜保护皮肤；⑤血液系统：第一代磺脲类药物偶可引起白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、血小板减少、溶血性贫血等，第二代极少引起上述反应；⑥酒精不耐受：任何一种磺脲类药物都可发生酒精不耐受，服用第一代药物尤为敏感。常在服用含酒精饮料或药物后10～30分钟内出现头痛、颜面潮红或麻刺感，也可能出现恶心、头晕。这些症状有时会持续1小时；⑦药物间互相作用：本类药物与其他药物同服会有相互影响，应避免同时使用。A.和β受体阻滞剂同时使用，可增加高血糖和低血糖的危险，并且掩盖低血糖时脉率加快、血压增高的表现；B.和氯霉素、胍乙啶、胰岛素、单胺氧化酶抑制剂、保泰松、普萘洛尔、丙磺舒、水杨酸盐同时使用，可加强降低血糖的作用，应注意调整剂量；C.和肾上腺素、肾上腺皮质激素、甲状腺素、苯妥英钠、噻嗪类利尿剂联用时，会引起血糖升高，要增加药量；D.香豆素类抗凝药（如华法林）与磺脲类降糖药联用时，开始时两者血浆浓度均增高，但后期两者浓度均减少，应注意调整剂量。
目前将已有的磺脲类降糖药物分为三代。第一代代表药物为甲苯磺丁脲、氯磺丙脲；第二代代表药物有格列本脲（优降糖）、格列齐特（达美康、甲磺吡脲）、格列吡嗪（美吡达、吡磺环己脲或优哒灵）、格列波脲、格列喹酮（糖适平）等；第三代代表药物有格列美脲片。
用法用量如下。
（1）甲苯磺丁脲：开始剂量为0.5g，每天2～3次，饭前口服。根据血糖，可相隔3～5天增加0.5g，每天总量不超过3.0g，是临床上最常用的第一代磺酰脲类药物，作用最快，强度最弱，药效时间最短。
（2）氯磺丙脲：一般剂量为0.1～0.3g，每天1次。本类药物降糖作用强而持久，胃肠吸收慢，排泄慢，必须特别警惕低血糖的发生，目前临床已少用。
（3）格列本脲：每日5mg以下者，主张早餐前一次口服，需7.5～15mg者，以早晚餐前口服为宜。最大剂量为每日20mg。本类药物作用持续时间达24小时，降糖作用强，易引起顽固性低血糖，对于老年人、肝肾功能不全者应慎用或不用。
（4）格列齐特：开始剂量为80mg，每日1～2次，餐前口服，最大剂量为320mg。本药物降糖作用比格列本脲低，口服后胃肠道迅速吸收，服药后3～4小时达到峰值，半衰期10～12小时，作用时间达24小时。当肾功能不全时，排出缓慢。
（5）格列吡嗪：一般开始每日5mg，每天1次，老年人最好从2.5mg开始，早餐前30分钟服用，可每周调整一次剂量，每次2.5～5.0mg，最大剂量为30mg。本药半衰期短，仅2～4小时，10小时后血中已测不出药物浓度，24小时经肾排出97%，因此无蓄积作用，降糖效果稳定。
（6）格列喹酮：每日用量15～120mg，最大剂量为180mg，分1～3次于餐前服用。本药仅5%经肾排泄，因此肾功能不全的患者也可使用，这是本类药物与其他磺酰脲类最大不同之处。本药2～3小时达到峰值，8～12小时降到最低水平，长期使用一般不会产生药物积聚而引起低血糖，因而安全性大。
（7）格列波脲：开始剂量为12.5mg，早餐前一次服用，根据血糖每3天增加12.5～25mg，本药降糖强度为格列本脲1/5左右，最大剂量为100mg。2～4小时达峰值，半衰期为10～12小时。本药可引起体重增加，应强调严格控制饮食。另有食欲减退、腹胀、皮肤瘙痒等不良反应，停药后可消失。
（8）格列美脲：起始量为1mg，4mg达到用药峰值，最大量为8mg，每天1次。本药为新一代磺酰脲类药物，疗效稳定，作用缓和，口服后迅速经胃肠道吸收，2～3小时达峰值，半衰期为9小时。本药低血糖发生率低。
2.格列奈类
本类药是一种非磺酰脲类的促胰岛素分泌剂，是一种类似磺酰脲类的药物，能改善胰岛素β细胞的早期相胰岛素分泌，产生类似生理的胰岛素分泌模式，从而降低餐时血糖高峰，故又称为“餐时血糖调节剂”。
作用机制：本药是苯甲酸或苯丙氨酸的衍生物，与胰岛素β细胞膜ATP敏感K+通道上的受体结合后，关闭β细胞膜上的ATP依赖性钾通道，使细胞膜去极化，造成Ca2+内流，细胞内Ca2+浓度增加而引起胰岛素的释放，降低餐后血糖。但它与磺酰脲类药物的结合位点不同，本类药物结合于ATP依赖性钾通道36kD的磺酰脲类受体，不影响β细胞的胞吐作用。此类药物起效快，可有效增强胰岛素基础分泌、第一相分泌，增强胰岛素脉冲分泌的振幅，对胰岛素第二相分泌无影响或影响很小。本类药物刺激胰岛β细胞释放胰岛素的作用是依赖于一定的血浆葡萄糖水平，在葡萄糖浓度较低的情况下，其对基础胰岛素分泌的刺激作用也微弱。此外，格列奈类还能保护β细胞数量，不诱导β细胞凋亡。
（1）适应证：①2型糖尿病患者经饮食及运动治疗未能有效控制高血糖，胰岛β细胞尚有一定分泌功能，但尚不足以抑制餐后血糖升高者。本药物更适合用于餐后血糖增高者；②前无急性并发症（包括酮症酸中毒、高渗性非酮症综合征、感染等）；③妊娠，非哺乳期；④重肝功能不全，AST或ALT不超过正常上限的1.2倍；⑤中度肾功能减退：欧洲临床研究中，281例2型糖尿病患者，分为5组，在药物洗脱期6周中，患者继续用原来的糖尿病药物治疗，接着1～4周为调整期，继而改用瑞格列奈，以后3个月为维持剂量期，最终瑞格列奈组发生肾功能重度和极度受损者较其余组为少。本研究表明，不良反应的类型及严重度，纳入期与后期使用瑞格列奈相仿，低血糖反应在纳入期内与肾功能受损程度有关，肾功能极重度组最多，而瑞格列奈组则无此情况。总的来说，本药可用于轻、中度肾功能受损的2型糖尿病患者，重度肾功能受损应慎用，并减少剂量，是2型糖尿病并发肾功能不全患者的首选口服用药。
目前本类常用药物有瑞格列奈片、那格列奈片。用法用量及疗效：①用法用量：瑞格列奈片：起始剂量为每次0.5mg，餐前10～15分钟服用，每日3次，根据血糖调节剂量，最大单次剂量为4mg，每日为16mg。那格列奈片：开始剂量为120mg，餐前10～15分钟服用，每日3次。老年患者宜从60mg起始服用；②疗效：瑞格列奈片可降低FPG 2.6～2.7mmol/L，HbA1c 1.6%～1.9%。
（2）禁忌证：①有明显肝、肾功能损害者；②发生应激反应如感染、发热、外伤、手术时，应禁用本药；③妊娠、哺乳期妇女，12岁以下儿童尚无应用经验，故禁用本药；④与胰岛素增敏剂、二甲双胍合用会增加低血糖发生的危险性，应严密观察。
（3）不良反应：①低血糖：一般较轻，给予糖类较易纠正；②消化道反应：少见，通常较轻微，偶发腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘；③过敏反应：偶见皮肤瘙痒、发红、荨麻疹；④转氨酶升高，仅见于个别患者，且为轻度和短暂性。
药物相互作用：本类药物与其他药物同服会有相互影响，应避免同时使用。①本类药物98%经肝脏CYP2C8和CYP3A4氧化代谢。吉非罗齐、克拉霉素、环胞霉素、甲氧苄氨嘧啶、唑类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑）、红霉素、米比法地尔对上述酶类有抑制作用，可使本药血浆浓度升高，同时应用可能导致低血糖；而利福平、苯妥英钠对这些酶有诱导作用，同时服用可导致本类药物的血浆浓度降低，药效减弱；②单胺氧化酶抑制剂（哌替啶、芬太尼等）、非选择性β肾上腺素受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、非固醇类抗炎药、水杨酸盐、奥曲肽、乙醇以及促合成代谢的激素等，可增强本类药物的降血糖作用，增加低血糖发生的危险性，其中β受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状，乙醇还可能会加重或延长低血糖症状；③口服避孕药、噻嗪类利尿药、肾上腺糖皮质激素、达那唑、甲状腺激素和拟交感神经药等，可减弱本类药物的降糖作用；④不宜与磺酰脲类降糖药合用，因作用机制相同，不能提高疗效。
（二）非促胰岛素分泌剂
1.双胍类
二甲双胍仅在高血糖时才会发挥降糖作用，在血糖正常时则无降糖作用，极少引起临床低血糖，故称为“抗高血糖药”。
（1）作用机制：①改善胰岛素抵抗，增加胰岛素介导的周围组织对葡萄糖的利用：本药是通过促进葡萄糖氧化，增加肌肉、肝脏和脂肪组织的糖原合成和脂肪合成而改善胰岛素抵抗，从而增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加葡萄糖的利用，减少葡萄糖对组织的毒性作用而降低血糖。二甲双胍可增加胰岛素的敏感性20%～30%，增加葡萄糖利用达15%～40%。骨骼肌是二甲双胍增加胰岛素介导的葡萄糖利用的主要部位；②增加基础葡萄糖利用：基础状态下的葡萄糖利用75%无须胰岛素介导，主要利用部位包括脑、血细胞、肾髓质、肠道和皮肤。肠道能积聚高浓度的二甲双胍，因而是二甲双胍刺激葡萄糖利用的主要部位。在基础状态下，二甲双胍可使肠道的葡萄糖利用增加，其机制主要为无氧酵解增加，主要产物乳酸可经门静脉而进入肝脏，是维持糖异生的底物，这种机制的重要生理意义是防止低血糖发生；③降低肝脏葡萄糖产生和输出：增加胰岛素受体数量及亲和力，提高肝脏胰岛素受体酪氨酸激酶活性，减少肝脏胰岛素抵抗，改善肝脏对胰岛素的敏感性。此外，在肌肉、脂肪等组织，二甲双胍有类似的作用；④激活AMP活化的蛋白激酶：在肝脏，AMPK抑制糖异生和胆固醇、三酰甘油合成，刺激脂肪酸氧化。二甲双胍可激活肝脏和骨骼肌的AMPK，降低肝糖异生，抑制脂质合成，促进骨骼肌的葡萄糖摄取而起降糖作用。
（2）适应证：①肥胖2型糖尿病患者经饮食、运动治疗后，血糖控制不佳者，可作为首选药物；②非肥胖2型糖尿病患者与磺脲类或α-葡萄糖苷酶抑制剂合用可增强降糖效果；③接受胰岛素治疗的糖尿病患者，包括1型糖尿病、2型糖尿病和一些特殊类型的糖尿病，血糖波动大或胰岛素用量大，有胰岛素抵抗者可合用双胍类药物；④可用于治疗肥胖的非糖尿病患者及多囊卵巢综合征患者；⑤糖尿病前期患者，经研究证实，使用双胍类药物可防止和延缓其发展为糖尿病；⑥青少年2型糖尿病，尤其肥胖和超重患者。
本类常用药物：苯乙双胍片、二甲双胍片。用法用量及疗效：①用法用量：二甲双胍开始宜小剂量，250mg，每日2次，餐前或餐后口服。1～3天后，加至250mg，每日3次，如无特殊反应，可逐渐加到500mg，每日2～3次，或850mg，每日2次。最小有效剂量为500mg，最佳控制血糖的剂量为2000mg/d；②疗效：单用二甲双胍可使FPG降低2.9～5.1mmol/L，餐后血糖降低7.4mmol/L，HbA1c降低1.4%～2.0%。
（3）禁忌证：①1型糖尿病患者；②糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗昏迷、乳酸酸中毒等急性并发症者；③严重肝肾功能不全者，严重贫血、缺氧、心力衰竭、酗酒、慢性严重肝病等；④感染，手术等应激情况，严重高血压，明显视网膜病变，进食过少的患者；⑤妊娠、哺乳期的妇女；⑥近期有上消化道出血者，有严重的恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状而不能耐受者，不宜选用；⑦线粒体基因突变性糖尿病患者；⑧血液系统疾病，特别是大细胞性贫血和溶血性贫血患者；⑨血管造影剂使用当天。
（4）不良反应：①消化道反应：最常见，如恶心、呕吐、食欲缺乏、腹部不适、腹泻、口内有金属味。消化道反应没有剂量依赖性；②乳酸酸中毒：服用苯乙双胍（降糖灵）增加血浆乳酸浓度，抑制乳酸氧化，损害氧化磷化，增加乳酸从肌肉中释放，因此使乳酸的产生和氧化不平衡，引起乳酸性酸中毒，现已停用。二甲双胍不抑制电子传递链，增加乳酸的氧化，不改变乳酸从肌肉的释放。因此，二甲双胍比苯乙双胍发生乳酸酸中毒少见。现明确的诱因是肾功能减退、肝功能下降、缺氧或酗酒；③低血糖反应：一般单用不发生低血糖反应，但与其他降糖药合用时，应防止发生明显的低血糖症；④维生素B12缺乏：维生素B12与二甲双胍使用的剂量和时间显著相关，服用3年以上者维生素B12缺乏的危险性明显增加，导致大细胞性贫血。
（5）药物相互作用：①H2受体阻滞剂西咪替丁可降低肾小管分泌二甲双胍，而致血中二甲双胍浓度增加；②一些阳离子药物，如阿米洛利、地高辛、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、雷尼替丁和万古霉素等均可影响肾小管转运二甲双胍，降低其清除；③二甲双胍可降低血中呋塞米的浓度及半衰期，削弱利尿作用；④钙通道阻滞剂可增加消化道吸收二甲双胍。
2.α-葡萄糖苷酶抑制剂
（1）作用机制：食物中淀粉、糖类的吸收需要在小肠黏膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶（包括多糖、寡糖、双糖的消化酶）作用下生成单糖或葡萄糖才能被吸收。α-葡萄糖苷酶抑制剂抑制其活性，使淀粉、麦芽糖、蔗糖分解为葡萄糖的速度减慢，葡萄糖的吸收速度也减慢。同时避免了葡萄糖在小肠上段大量迅速吸收，而使其吸收延续至小肠下段。这样就使餐后血糖平稳上升，降低餐后血糖高峰而不减少总葡萄糖的吸收。
（2）适应证：①单独应用治疗轻中度高血糖患者，尤其是餐后血糖增高者可作为首选药物；②葡萄糖耐量减少患者，预防其向糖尿病进展；③1型糖尿病可作为胰岛素的辅助治疗药物，但不能单用α-葡萄糖苷酶抑制剂控制血糖；④反应性低血糖，如胃排空过快，IGT或功能性低血糖症等；⑤单用饮食治疗无效的高三酰甘油血症的非糖尿病患者亦可用α-葡萄糖苷酶抑制剂降低血脂。
（3）用法用量及疗效：①用法用量：阿卡波糖片：每次50～100mg，每天3次；伏格列波糖片：每次0.2mg，每天3次；米格列醇片：每次50～100mg，每天3次。本类药物均应在开始进餐时服用，与第一口饭嚼服，以达到竞争性抑制作用；应从小剂量开始，观察血糖控制及胃肠反应逐渐增加剂量；进食热量中50%或以上应由糖类来提供才能发挥最大的作用，因此中国膳食尤为适用；②疗效：阿卡波糖片可降低餐后2小时血糖2.1～3.7mmol/L，空腹血糖平均降低1.3mmol/L；米格列醇片是餐后1小时血糖降低3.3～3.9mmol/L，HbA1c降低0.7%。
（4）禁忌证：①不能单独用于治疗1型糖尿病；②慢性腹泻、慢性胰腺炎、肝硬化、消化性溃疡、严重胃肠功能紊乱者；③禁用于妊娠、哺乳期妇女和儿童患者；④糖尿病酮症酸中毒、乳酸酸中毒、严重的创伤、大手术、严重的感染、急性心肌梗死和脑血管意外等急性并发症；⑤严重的肾功能不全，Cr＞177umol/L或内生肌酐清除率＜25mL/min者不宜应用。
（5）不良反应：①本类药物在肠道吸收，不良反应较少，主要为胀气、腹泻、恶心、呕吐、食欲缺乏等，治疗一段时期后或减少药量可减轻；②与其他降糖药合用时可能发生低血糖反应，尤其是老年人，但单独应用本类药物很少发生；③服药期间应监测肝功能变化，发现转氨酶升高应停药；④其他如皮肤过敏、多形性红斑、血嗜酸性粒细胞增多症及神经、精神系统症状等罕见。
（6）药物互相作用：①服药期间不宜给予炭吸附剂及辅助消化酶，不用胆酸螯合剂如考来替泊、考来烯胺；②α-葡萄糖苷酶抑制剂可影响地高辛和华法林的吸收。避免与对乙酰氨基酚类退热药合用。
3.噻唑烷二酮类衍生物
（1）作用机制：现认为其作用机制是高度选择性激活PPARγ，TZDs是PPARγ受体的配体。目前研究已经证实，噻唑烷二酮类药物可通过PPARγ增加脂肪代谢相关的基因表达，增加胰岛素的敏感。PPARγ受体激动剂具有下列作用：①改善IR：可使中央脂肪转向周围脂肪组织，改善肝和肌细胞的IR，使前脂肪细胞分化为对胰岛素敏感的小脂肪细胞，并使富含脂肪的成熟脂肪细胞凋亡；②调节能量代谢：在脂肪细胞中，PPARγ激动剂可使能量平衡的多种基因表达，参与脂质摄取、贮存和代谢过程，使皮质醇转变为皮质醇的11β-羟类固醇脱氢酶活性受抑制，促进线粒体脂肪酸氧化等，从而加强葡萄糖在肌细胞内的利用和产生ATP能量。PPARγ可能有调节多种蛋白质的作用，从而影响机体生长和糖、脂代谢，提高胰岛素敏感性；在血管内皮细胞，PPARγ活化可促进内皮一氧化氮合酶表达上调，一氧化氮产生增加和扩张局部血管，对防止动脉粥样硬化有利；具有降糖效应和保护胰岛素β细胞功能的作用；还有纠正血脂谱、改善高血压、降低尿微量清蛋白、减轻炎症反应等作用。
（2）适应证：①适用于单纯饮食治疗不能满意控制血糖的患者，尤其是肥胖者，严重胰岛素抵抗的患者效果较好；对体内胰岛素分泌极少的患者往往无效；②与胰岛素联合应用可减少1型糖尿病和需用胰岛素治疗的2型糖尿病患者的胰岛素剂量；③治疗IGT，预防其向糖尿病发展；④非糖尿病胰岛素抵抗状态，如肥胖、高血压、多囊卵巢综合征等；⑤代谢综合征。
（3）用法用量及疗效：目前常用药物为吡格列酮、罗格列酮。针对罗格列酮在心血管方面的风险，FDA发表声明指出，罗格列酮今后在美国只能用于两类人群：无法通过使用其他药物控制血糖的2型糖尿病患者以及目前正在使用罗格列酮且效果良好的患者，并且这些患者需要知道罗格列酮的安全风险且愿意坚持服用。中国FDA也指明，该药仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。①用法用量：罗格列酮片：每次4mg，每天1次，如治疗需要，可增至8mg/d；吡格列酮：每次15～30mg，每天1次，即可发挥最佳疗效，且与进食无关；②疗效：罗格列酮单药4mg/d应用26周，可使FPG降低1.4～1.9mmol/L，HbA1c降低0.3%；8mg/d应用26周，可使FPG降低2.3～3.1mmol/L，而HbA1c降低0.7%；吡格列酮单药15～45mg/d，应用26周，可使HbA1c降低1.0%～1.6%，FPG降低2.2～3.6mmol/L。
（4）禁忌证：①不能单独应用治疗1型糖尿病；②在肝脏代谢，主要从胆汁排出，肝病者慎用；血清谷丙转氨酶升高者慎用（高出正常上限的2.5倍，应停药）；③对本品及其辅助成分过敏者禁用；④不能用于糖尿病酮症酸中毒等急性并发症的治疗；⑤心功能Ⅲ、Ⅳ级者禁用；⑥妊娠、哺乳期妇女以及18岁以下患者。
（5）不良反应：①常见为呼吸道症状、头痛；②最严重的不良反应为不同程度的肝功能异常，用药期间应监测肝功能；③单独用本药时，不发生低血糖反应，与其他降糖药合用时则可能发生，需密切观察，及时调整药物剂量；④约3%患者会增加血容量，可发生水肿、贫血、红细胞减少等症状；⑤由于PPARγ激活后，刺激前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞，体脂增加，会出现体重增加；⑥乏力、鼻窦炎、腹泻、骨密度降低。
（三）胰升糖素样肽1（GLP-1）类似物、模拟剂、抑制剂
GLP-1生物学效应：GLP-1受体在体内广泛存在，包括胰岛、胃、十二指肠、脑、心、肺、肾、肝、肌肉、脂肪组织，生物效应包括：①促进胰岛素的分泌及生物合成：GLP-1促胰岛素分泌的效应是葡萄糖依赖性的，血糖越高，作用越强，血糖下降时减弱，血糖低至3.36mmol/L时不再有刺激胰岛素分泌的作用；②增加胰岛β细胞的数量：GLP-1可促使β细胞繁殖，还能促使胰管上皮细胞的前体细胞分化成新的β细胞，使糖耐量下降的老年大鼠胰腺内分泌细胞的数量增加。研究证明，GLP-1通过使前体细胞的分化、新生及已存在的β细胞的凋亡减少这两种机制增加β细胞；③抑制胰升糖素的分泌：GLP-1不仅促进胰岛素释放，还抑制胰升糖素分泌，可直接作用于胰岛α细胞，或是间接地，通过兴奋β细胞分泌胰岛素，后者以旁分泌方式抑制α细胞分泌胰升糖素。因此，2型糖尿病患者，GLP-1可使其餐后血胰升糖素浓度明显降低；④抑制食欲及摄食：GLP-1对食欲和摄食有抑制作用，主要通过刺激下丘脑迷走神经核的受体影响摄食，这一效应对肥胖的2型糖尿病患者有益；⑤延缓胃内容物排空作用：GLP-1抑制胃肠的分泌功能及动力，延缓胃内容物的排空，胃排空率减慢可减轻餐后高血糖，但剂量较大时可引起消化道不良反应；⑥GLP-1对心血管系统的作用：对糖尿病伴冠心病患者可改善其内皮功能，而对健康患者并无明显作用。狗的实验证明：可使心脏局部室壁运动早期恢复，收缩功能恢复正常，并避免心律失常发作；GLP-1输注可显著增加左心室射血分数、每搏输出量、心排出量。对于心力衰竭患者也证实可改善左室射血分数和功能状态。
目前研制成功的以肠促胰素为基础的治疗糖尿病药物有GLP-1受体促效药艾塞利肽及利拉鲁肽和提升内源性GLP-1浓度的DPP-4抑制剂。
GLP-1类似物：利拉鲁肽，其特点为GLP-1第20位的赖氨酸换成谷氨酸，并在此谷氨酸残基处接上1分子十六脘酸。这一结构上的变化使其能与清蛋白相结合，避免被DPP-4迅速降解，延缓药物的吸收，并不被肾脏排泄，从而使其血浆半衰期延长至10小时以上。
GLP-1模拟剂：艾塞利肽，为一天然的GLP-1模拟剂，由一种蜥蜴唾腺所分泌毒液中提出的39肽，与GLP-1的氨基酸序列呈53%同源性，此物可与GLP-1受体结合，为一完全的受体激活物。
DPP-4抑制剂：目前已研制出多种口服有效的DPP-4抑制剂。正常生理状态下，GLP-1的半衰期甚短，进入血循环后迅速被DPP-4降解。如DPP-4被抑制后，内源性GLP-1的降解会明显缓解，血中GLP-1浓度升高，至接近正常人水平。
1.用法用量
（1）利拉鲁肽：1.2～1.8mg/d，皮下注射，每日1次。目前研究发现，可与二甲双胍、磺脲类药物合用。对745例患者的观察表明，随机分组1.2mg组（L1组）和1.8mg组（L2组），HbA1c下降分别为0.84%、1.14%，空腹血糖分别下降0.84mmol/L、1.42mmol/L，体重分别下降2.05kg、2.45kg。
（2）艾塞利肽：早、晚餐前15分钟皮下注射，开始每次5μg，每日2次，以后可按需增至10μg，每日2次。目前研究表明，可与二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮类合用。对217例患者长达3年的观察表明，体重减轻5.3±0.4kg，HbA1c在疗程达12周时较基线下降1.1±0.1%，其降糖效果一直保持至第3年。
（3）DPP-4受体抑制剂：目前研究证据较充分的药物为：①西格列汀：100～200mg，每日1次；②维格列汀：50mg，每日2次。以上药物可与二甲双胍、磺酰脲类、吡咯列酮合用。研究表明，单用西格列汀100mg组、200mg组治疗24周，HbA1c下降分别为0.79%、0.94%，100mg组空腹血糖下降可达3.0mmol/L；体重治疗前后无明显变化。单独使用维格列汀治疗52周，HbA1c下降1%，空腹血糖下降0.88mmol/L，体重仅增加0.3kg。
2.GLP-1受体促效药的安全性
（1）消化道不良反应：艾塞利肽单药治疗，恶心发生率较低为8%。联合用二甲双胍治疗恶心发生率45%，与磺脲类合用时恶心发生率39%。利拉鲁肽单药治疗恶心发生率27.5%～29.3%。恶心多出现于治疗早期，在用药大于4周时即减少至10%以下。
（2）药物免疫反应：约40%～50%患者在应用艾塞利肽后对此药产生抗体，对于大多数患者，并未影响其降糖效果，近6%出现高效价抗体，约半数降糖作用减弱。利拉鲁肽治疗后未发现有抗体产生，可能与此药与GLP-1只有一个氨基酸差别有关。
（3）胰腺炎GLP-1受体促效剂治疗2型糖尿病与急性胰腺炎之间的关系尚未有定论，但由于曾出现过胰腺炎病例，FDA为此要求在该药说明书中要警示胰腺炎的症状和体征。由于2型糖尿病患者发生胰腺炎的危险为一般人群的3倍，因此很难断定是药物引起还是与2型糖尿病中易患因素有关。
3.DPP-4受体抑制剂的安全性
DPP-4总的来说是安全的，低血糖及胃肠道不良反应少。长期治疗对胰岛素β细胞功能的维持能力及对患者心血管事件的发生率及病死率的影响还有待明确。在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按说明书以较小药物剂量服用。在有肝肾功能不全的患者中使用利格列汀不需要调整剂量。
（四）胰岛素
1.注射胰岛素分类
（1）根据来源分类：根据来源不同，分为动物胰岛素、人胰岛素、人胰岛素类似物。
动物胰岛素从动物胰腺中提取所得，主要来源于牛和猪的胰脏。目前我国在临床上使用的动物胰岛素主要是猪胰岛素。由于动物胰岛素与人胰岛素结构不同导致免疫原性增高以及动物胰岛素纯度低、杂质含量较高，导致长期使用动物胰岛素会出现胰岛素抵抗、过敏、注射部位出现脂肪肥大或萎缩等不良反应。
人胰岛素的生产始于1963年，首先从人尸胰腺中进行提取，1974年出现了化学合成的人胰岛素。直到1981年随着基因重组DNA技术的发展，经微生物发酵生物合成人胰岛素获得成功，人胰岛素开始大量应用于临床。由于人胰岛素与人体自身分泌的胰岛素结构完全相同，并且纯度高，因此降糖效果明显优于动物胰岛素，且不良反应少。
人胰岛素起效时间、持续时间及峰值等有其局限性，为了改善人胰岛素的不足，出现了胰岛素类似物，包括速效胰岛素、长效胰岛素、混合胰岛素，更接近人的正常生理模式，可提高患者使用的依从性。
（2）根据胰岛素起效时间及作用时间分类：可分为短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素及预混胰岛素。①短效胰岛素：又称R胰岛素、可溶性胰岛素或正规胰岛素。这种类型的胰岛素在皮下组织中吸收较快，因而起效较快（约30分钟），峰值时间为90分钟左右，作用时间较短（一般持续时间为4～6小时，剂量增大时，可延长到8小时）。短效胰岛素单独使用时，一般每日药注射3～4次，以控制餐后血糖。由于人短效胰岛素即使纯度很高，仍然存在一些不足，主要是在溶液中胰岛素分子易形成六聚体，注射到皮下后，六聚体经过解聚后变成单体才能吸收，因此，吸收剂达峰过程较慢。因此，需餐前0.5小时注射胰岛素才能与餐后血糖上升速度同步。为更好地控制餐后血糖，餐前胰岛素用量比实际用量偏大，当餐前血糖控制满意时，下餐前容易发生低血糖反应。为克服餐前低血糖反应，患者需小量加餐，或准时进餐，或下餐前空腹时避免长时间活动，因此患者依从性较低；②速效胰岛素类似物：本类药物皮下注射后10～15分钟起效，40分钟左右达到峰值，可持续3～4小时。本类药物改变了人胰岛素分子结构中的氨基酸结构，从而改变了胰岛素分子形成的六聚体结构，使胰岛素分子在皮下以单体形式存在，起效迅速，可快速达到作用峰值并快速恢复至基础状态，能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式，因此能够获得更好的血糖控制，更低的低血糖风险，更灵活的生活方式。目前常用药物为门冬胰岛素、赖脯胰岛素；③中效胰岛素：又称低精蛋白锌胰岛素或NPH胰岛素（鱼精蛋白胰岛素）。这类药物一般在皮下注射后1.5小时起效，最大作用时间为4～12小时，作用时间可持续24小时。这种胰岛素是将弱酸性的胰岛素分子与等量的碱性的鱼精蛋白及少量的锌离子结合，由此形成的复合物能够在皮下组织中逐渐溶解，使胰岛素能够从蛋白质上逐渐释放被人体吸收，从而有较长的作用时间；④长效胰岛素：包括鱼精蛋白锌（PZI）胰岛素和Ultralente胰岛素。PZI胰岛素是将胰岛素与大量的鱼精蛋白及少量锌离子结合，最大作用时间为注射后14～24小时，而Ultralente胰岛素是由胰岛素与高浓度的锌离子结合形成，最大作用时间为18～24小时；⑤超长效胰岛素类似物：目前常用药物为诺和平、来得时。每天注射1次，作用可持续24小时，峰值不明显。由于目前使用的中长效胰岛素注射后会产生比较高的峰值，降糖作用不平稳，在睡前注射时如果剂量比较大较易产生夜间低血糖，而剂量不足又会导致第二日早餐前的血糖较高。长效胰岛素类似物由于作用平稳，即使睡前较大剂量，也不容易出现夜间低血糖，而又可以良好地控制次日清晨的血糖水平；⑥混合胰岛素：目前常用药物有人预混胰岛素30R（30%短效胰岛素+70%中效胰岛素）、50R（50%短效胰岛素+50%中效胰岛素），预混胰岛素类似物30/70（30%超短效胰岛素+70%中效胰岛素）、25/75（25%超短效胰岛素+75%中效胰岛素）。可每天两次皮下注射，依从性好。
2.胰岛素应用指征
（1）1型糖尿病。
（2）2型糖尿病患者在以下情况当用胰岛素：①急性并发症或严重慢性并发症；②应激状态（感染、外伤、手术等）；③肝肾功能不全；④妊娠期间。
（3）以下情况当开始给予胰岛素单药治疗：①新诊断的2型糖尿病，HbA1c＞9.0%且糖尿病症状明显者；②在采用有效的生活方式干预及2种或2种以上口服降糖药物较大剂量治疗3个月后血糖仍不达标（HbA1c≥7.0%）的患者；③病程中出现无明显诱因的体重下降者。
（4）“糖毒性”状态，空腹血糖＞13.9mmol/L。此类患者普遍存在有高血糖对胰岛素β细胞的毒性损伤，为尽快解除葡萄糖毒性，当立即予胰岛素治疗。
3.胰岛素的治疗方法
（1）补充治疗：在口服降糖药治疗的基础上联合应用胰岛素，使用最多的方法是睡前中效或长效胰岛素注射联合口服降糖药，控制好空腹血糖，白天口服降糖药的效果会明显改善，从而改善全天的血糖。这种方法操作简单，快捷，患者较容易接受。具体方法如下：①继续使用口服降糖药物；②晚上10点后联合使用中效或长效胰岛素；③初始剂量为0.2U/kg；④密切监测血糖，根据空腹血糖调整胰岛素用量；⑤每3天调整一次剂量，每次2～4U。
（2）替代治疗。①一日1次注射：起始胰岛素剂量为0.2U/（kg·d），晚餐前注射，根据患者空腹血糖水平调整用量，每次调整1～4U，直至空腹血糖达标；②一日2次注射：早餐和晚餐前2次预混胰岛素注射。这种方案的优点是操作简单，午餐前不需注射，患者依从性好。起始量为0.2U/（kg·d）。本方案优点是可以控制早餐及晚餐后血糖，晚餐前中长效胰岛素可以控制空腹血糖，多使用于尚存部分内生胰岛功能的1型糖尿病和多数2型糖尿病患者。本方案缺点是：由于每日仅在早、晚餐前注射预混胰岛素，当早餐后或晚餐后2小时血糖控制达标时，很容易造成午餐前、睡前低血糖；午餐前不注射胰岛素，仅用早餐前预混胰岛素中的中效胰岛素控制午餐后血糖，很难把午餐后血糖控制满意。因此可建议午餐前加用α-葡萄糖苷酶抑制剂或双胍类药物以弥补缺陷。常用预混人胰岛素注射液为30R和50R，具体使用是，早餐前剂量一般占全日剂量2/3左右，多用30R；晚餐前剂量占全日剂量的1/3左右，多用30R或50R。预混胰岛素类似物，按1∶1比例分配到早餐前和晚餐前，根据个体化需要进行调整；③每日2～3次预混胰岛素注射（预混人胰岛素每日2次，预混胰岛素类似物每日2～3次）：每3～5天调整1次用药，每次调整剂量为1～4U；④一日4次注射：三餐前分别注射短效胰岛素或超短效胰岛素类似物，睡前注射中长效胰岛素。这种方法能更好地模拟生理胰岛素分泌模式，餐前胰岛素用于控制三餐引致的血糖升高，睡前胰岛素用于补充基础分泌，此方案易于调整每次的胰岛素剂量，从而获得更好的血糖控制。是目前临床上胰岛素强化治疗最常用的方案之一，适用于大多数1型糖尿病和需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者；⑤一日5次注射：三餐前短效胰岛素或超短效胰岛素类似物注射，早餐前和睡前注射中效胰岛素。两次中效胰岛素的剂量占全日剂量30%～50%，其余剂量以短效胰岛素或超短效胰岛素类似物分配到3餐前以控制餐后血糖。这种方案是皮下注射给药方式中最符合生理模式的方案。适用于1型糖尿病和2型糖尿病中内生胰岛素功能极差的患者；⑥胰岛素泵强化治疗：参见下述“胰岛素泵治疗”相关内容。
（3）胰岛素强化治疗：强化治疗，即为达到近于正常的血糖控制，需每天多次（3次或4次）注射胰岛素，根据血糖和进食量调整胰岛素用量，保持尽可能规律化的进食时间和锻炼。强化治疗的最大益处是可明显减少糖尿病各种并发症，提高生活质量，减少病死率。对于HbA1c＞9.0%或空腹血糖＞11.1mmol/L的新诊断2型糖尿病患者可实施短期胰岛素强化治疗，治疗时间在2周至3个月，治疗目标为空腹血糖3.9～7.2mmol/L，餐后2小时血糖≤10.0mmol/L，可暂时不以HbA1c为目标。
适应证：①1型糖尿病患者；②妊娠糖尿病和糖尿病合并妊娠；③理解力和自觉性高的2型糖尿病患者；④新诊断的严重高血糖的2型糖尿病患者。禁忌证：胰岛素强化治疗的低血糖发生率明显增加3倍以上。另外一些不良反应包括体重增加、应用胰岛素泵引发的感染等。因此，低血糖危险的患者，幼年或高龄患者，有糖尿病晚期并发症、预期寿命短者，酒精中毒和有药物成瘾者，精神病或反应迟钝者不应强化治疗。
4.胰岛素不良反应
（1）代谢并发症：主要不良反应为低血糖，尤其在强化治疗中，低血糖的发生频率为常规治疗3倍以上。发生的原因有：胰岛素剂量过大，延迟进餐，饮食减少或体力活动增加以及注射部位不同等。低血糖的危害主要有反跳性高血糖及儿茶酚胺分泌过多后的心血管系统事件的发生。长期反复低血糖会引起脑部损害。因此，老年患者一般不必进行胰岛素强化治疗，血糖控制目标也适当放宽。
（2）体重增加：体重增加是难免的问题。原因有：血糖控制后能量丢失的减少及胰岛素的促合成作用。在血糖控制平稳后，大幅度地减少尿糖的丢失，能量得以贮存，体重增加会较明显。同时如果餐后血糖达标，为避免下餐前低血糖，患者常需加餐，可能也会造成总体摄取增多，也是体重渐增的常见原因。因此，胰岛素日剂量因人而异，应控制在合理范围内；控制总热量的摄入，增加适当的运动，协助降低血糖而减少胰岛素的日剂量；有胰岛素抵抗的患者如能耐受二甲双胍不良反应，当保留二甲双胍联合降糖，可有效减少体重的增加。
（3）胰岛素水肿：较大剂量的胰岛素使用可引起外周组织的水肿。常发生在最初胰岛素的治疗后，特别是以往代谢控制较差，或在酮症酸中毒纠正后更容易发生。发生机制可能与高血糖的渗透性利尿和脱水得到纠正、钠盐和水平衡发生急剧改变，同时胰岛素可促进肾小管钠的重吸收。
（4）胰岛素过敏反应和胰岛素抗体：这种过敏反应非常少见。过敏的原因与胰岛素制剂中的污染物、中长效胰岛素作用的延迟剂及胰岛素本身有关。动物胰岛素，由于其结构与人胰岛素结构有差异，均有免疫原性，人胰岛素结构与人体分泌的胰岛素结构虽然相同，但由于在溶液中形成多聚体也有可能有过敏反应发生。胰岛素过敏反应一般在胰岛素注射后3～48小时后出现。在注射部位出现疹性结节、红斑等。随着治疗的继续，数周后可自行消失。
胰岛素抗体通常是多克隆抗体，主要是由于抵抗胰岛素分子不同部位的抗原决定簇所致。胰岛素抗体与胰岛素的结合使胰岛素不规则释放，导致血糖波动很大。因为胰岛素结合了抗体后，改变了胰岛素在血浆的清除率，同时降低了其他组织对游离胰岛素的利用度。当胰岛素与抗体结合时，胰岛素的生物学活性下降且作用时间延长；当抗体与胰岛素解离后，大量游离胰岛素发挥生物学效应，则可发生血糖急剧下降。由于这种现象不可预测，因此低血糖危险高。
（5）胰岛素注射引起的局部反应：局部反应包括注射部位的皮下组织萎缩、脂肪萎缩及脂肪肥大等。发生机制主要与免疫复合物在局部沉淀有关。改善这种状态通过更换纯度更高的胰岛素一般能够缓解。人胰岛素广泛使用后，脂肪萎缩已罕见。脂肪肥大与免疫反应无关，主要与胰岛素注射部位的局部营养作用有关。发生原因可能与多次固定部位注射引起，如经常更换注射部位能减少脂肪肥大的产生。与消毒不好，注射器不洁净或局部抵抗能力太差有关，注意消毒可避免。
5.改用口服降糖药
2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服降糖药的指征：空腹及餐后血糖达满意控制水平，全天胰岛素总量已减少到30～40U以下，空腹血浆C肽＞0.4mmol/L，餐后2小时，C肽＞0.8～1.0mmol/L，因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗后，上述情况已消除时。
（五）胰岛素泵治疗
胰岛素泵能模拟正常胰岛素分泌模式，用特制管道24小时不停地向患者体内输入少量短效或超短效胰岛素作为基础量，以控制空腹及餐前高血糖状态；进餐前再给予餐前大剂量胰岛素来控制餐后高血糖状态。
1.胰岛素泵的优点
（1）胰岛素的吸收更稳定：这样就避免了血糖的大幅度波动。
（2）能有效纠正糖尿病患者的“黎明现象”及“苏木杰现象”胰岛素泵可设定24个不同的基础给药量，对有“黎明现象”患者可在清晨血糖升高前1～3小时，设置此段基础率较其他时间稍高，就可控制好血糖。同理，针对“苏木杰现象”，在半夜低血糖前，可调低此段基础率。
（3）减少胰岛素的用量：由于胰岛素泵能很好模拟人体分泌，因此同一患者用胰岛素泵给药比强化治疗所需的胰岛素总量可减少10%～25%，平均减少15%。这使得患者餐后胰岛素水平降低而减少了低血糖的发生。对于那些血糖波动明显患者，由于胰岛素泵可精确输注的剂量可小至0.1U，能有效预防严重低血糖。
（4）使用方便：胰岛素泵具有一定的职能，如进餐提示、电量不足提示、胰岛素余量不足提示，而且，胰岛素注射与饮食、运动可很好配合，可提高生活质量。
（5）减少并发症的发生：长期应用胰岛素泵治疗，血糖控制稳定，通过减少糖尿病并发症的发生，可以有效地节约医疗费用，提高糖尿病患者的生活质量。
2.胰岛素泵的缺点
（1）如果胰岛素输注中断2小时以上，可增加糖尿病酮症酸中毒风险。
（2）装泵局部的感染，但此风险较小。
（3）体重增加。
（4）胰岛素泵及输注管道仍较昂贵。
3.适应证
（1）1型糖尿病患者。
（2）新发的有严重高血糖的2型糖尿病患者。
（3）纠正“黎明现象”及“苏木杰现象”。
（4）反复发作低血糖用胰岛素治疗的患者。
（5）应用每日多次胰岛素注射法仍难以平稳控制血糖的糖尿病患者。
（6）糖尿病急性并发症、重症感染或围手术期等。
（7）妊娠糖尿病和糖尿病合并妊娠。
4.泵中胰岛素的选择
泵中能使用的胰岛素包括短效胰岛素、诺和灵R、优泌林R和甘舒霖R等；以及超短效胰岛素类似物（诺和锐和优泌乐）。这些类型的胰岛素在贮液管中稳定，而且在管道中不会形成结晶以致堵管。由于这些胰岛素作用维持时间短，因此分离不要超过2小时，如果怀疑泵没有输出胰岛素或套管脱落，应立即更换处理。
5.安装部位
常取下腹部为输注部位，避开沿着腰带周围和腰围处及距脐4～5cm区域内。
6.胰岛素剂量的设定与调整
（1）总量与餐前量设定：已用胰岛素改用胰岛素泵患者，如平时血糖在7～10mmol/L之间，全天量可取原来总量80%，如血糖控制差可按原量。从未使用胰岛素患者可按体重0.4～0.8U/kg计算，如原来服用口服药患者，头几天存在药物洗脱期，建议洗脱期间按0.4U/kg计算。计算出总量后，取50%作为基础率，按1段法、3段法、6段法设置于泵中。另50%平均分为三餐前大剂量。
（2）基础率、餐前大剂量调整：按30/50原则调整。如当餐的空腹血糖与当餐的餐后2小时血糖不应相差超过50mg/dL（2.7mmol/L），如有相差，当根据血糖，当餐餐前大剂量调整1～2U；如前一餐后2小时血糖与后一餐餐前血糖不应相差超过30mg/dL（1.6mmol/L），如有相差，当根据血糖调整该段基础率0.1～0.2U/h。
7.注意事项
（1）密切监测血糖，每天监测血糖5～8次，包括凌晨3点血糖，为调整胰岛素用量提供可靠的依据。
（2）注意低血糖反应。尤其是置泵后3～7天为胰岛素剂量调整期，容易发生低血糖，因此取基础率时避免取过量。
（3）局部皮肤护理。充注软管在皮下保留3～5天后，需整套拔出皮肤更换，更换部位使用新的充注装置，新旧部位之间应相隔2～3cm以上。注意用0.2%碘酊或75%酒精消毒局部皮肤。更换管路时严格执行无菌操作。
（4）2岁以下幼儿、老年患者、已有晚期严重并发症患者不宜采用胰岛素泵治疗。