药物对肾功能下降患者的影响
大多数麻醉药物是非离子状态的弱电解质和脂溶性药物，这些药物可被肾小管大量重吸收。这些药物作用的消失并不取决于肾的排泄，而是由再分配和代谢决定。这些药物经生物转化后，以水溶性、极性原体的形式被排泄入尿液。这些代谢产物在药效学上无活性，所以其蓄积也无不利影响。多数具有中枢和周围神经活性的药物归入此类，包括多数麻醉性镇痛药物、巴比妥类药物、吩噻嗪类药物、苯丁酮衍生物、苯二氮䓬类药物、氯胺酮及局部麻醉药。有些药物为非脂溶性或在生理pH范围内高度离子化，将以原形经尿液消除。这些药物的作用时间在肾功能受损患者中将延长。这类药物包括肌肉松弛剂、胆碱酯酶抑制剂、噻嗪类利尿药、地高辛和许多抗生素（表12-8）。
表12-8 麻醉中常用的依赖肾清除的药物
（一）阿片类药物
肾衰竭严重影响吗啡和哌替啶的临床作用，但是对芬太尼类药物则影响不大。
吗啡作为一种阿片类药物，其活性代谢产物的消除依赖于肾清除率。吗啡首先在肝通过结合反应来代谢，其水溶性葡萄糖醛酸盐（3-葡萄糖醛酸吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡）再经肾排出。约40%的吗啡在肾通过结合反应而代谢。肾衰竭患者可能由于高浓度的6-葡萄糖醛酸吗啡蓄积而引起呼吸抑制，危及生命。鉴于肾衰竭引起的这些改变，对重度肾清除能力受损的患者而言，给予吗啡并不是一个好的选择。
肾衰竭也可明显影响哌替啶的临床药理作用。去甲哌替啶是哌替啶的主要代谢产物，具有镇痛作用和中枢神经系统兴奋作用。由于哌替啶的这种活性代谢产物需经肾排泄，因此，在肾衰竭患者中，应警惕由于去甲哌替啶的蓄积而产生的中枢神经系统毒性作用。
尽管在肾衰竭患者由于血浆蛋白结合率降低而影响芬太尼类阿片药物的游离部分，但这些药物的临床药理作用整体上不受影响。肾衰竭不影响芬太尼的清除率。与芬太尼相似，舒芬太尼的药动学也不受肾疾病的影响，但其清除率和消除半衰期的变异性较芬太尼大。阿芬太尼的临床效应增强，这是由于其初始分布容积减少而游离部分增加所致。然而，阿芬太尼的恢复并不延迟。瑞芬太尼的药动学和药效学均不受肾功能受损的影响。
在血液透析患者中，氢吗啡酮的原体不出现大量蓄积。然而其活性代谢产物——3-葡萄糖醛酸-氢吗啡酮在两次透析治疗的间期快速蓄积，但可以通过血液透析有效地滤除。在严密监测下，可以在透析患者中安全地使用氢吗啡酮。但是，当患者的GFR﹤30ml/min而尚未开始透析或已停止透析治疗时，应谨慎使用氢吗啡酮。
（二）吸入麻醉药
所有的吸入麻醉药被部分生物转化，代谢的非挥发性产物几乎完全通过肾排出。但是，吸入麻醉药对中枢神经系统作用的消退依赖于肺部排除，所以，肾功能受损并不影响这些麻醉药的作用。轻度或中度肾功能不全患者应选择对肾功能无损害的麻醉药。依据这种观点，所有的现代强效吸入麻醉药都是合适的。安氟烷生物转化为无机氟化物，但在轻度或中度肾疾病患者，其接受2～4h麻醉后的平均水平仅为19μM，远低于甲氧氟烷麻醉患者肾毒性的阈值50μM。因此，这一水平的氟化物应该不会引起进一步肾损害。给予异氟烷后氟化物的水平仅增加3～5μM，给予氟烷后仅增加1～2μM，所以这些麻醉药物无潜在的肾毒性。
地氟烷和七氟烷是两种新型吸入麻醉药，其分子稳定性和生物转化情况明显不同。地氟烷具有高度稳定性，很难被钠石灰和肝降解，使用1.0MAC地氟烷1h后，其平均无机氟化物浓度低于1μM。地氟烷用于肾衰竭患者的安全性已经得到证实。而且，更敏感的肾功能指标，即尿视黄醇结合蛋白和β-N-乙酰葡糖铵糖苷酶也显示其无肾损害作用。长时间使用地氟烷（7MAC-小时）对肾功能无影响。
七氟烷的稳定性相对较差，钠石灰可导致其分解，而且七氟烷可在肝中进行生物转化。已有报道认为，血浆无机氟化物的浓度在长时间吸入七氟烷后接近肾毒性水平（50μmol/L）。但是，在人类还没有发现七氟烷损害肾功能方面的证据。在一项研究中，将七氟烷用于低流量（1L/nun）麻醉时，复合物A和肾功能之间无关。
吸入麻醉药可短暂、可逆地抑制肾功能。GFR、肾血流量、尿量和尿钠排泄均下降（表12-9）。可能机制包括肾血流量减少、肾自身调节功能丧失、神经体液因子（如抗利尿激素、血管加压素及肾素）和神经内分泌反应。多数吸入麻醉药引起GFR和尿钠排泄下降，但吸入麻醉药对肾血流量影响的结果并不一致，这种不一致性可能是由于实验方法的不同所致。数据显示，肾血流量在使用氟烷、异氟烷和地氟烷时能够维持正常，但在使用安氟烷和七氟烷时下降。
表12-9 各种麻醉药对肾功能的影响
图例：↔.无明显改变；φ.显著影响；↓.减少。
注：虽然研究方法的不同导致麻醉药对肾血流量影响的报道有争议，但似乎目前的文献支持这些数据。
（三）静脉麻醉药
超短效巴比妥类药物如硫喷妥钠和美索比妥钠的中枢神经系统作用的消退是由药物再分布造成的，肝代谢是这些药物消除的唯一途径。硫喷妥钠的白蛋白结合率为75%～85%，但在尿毒症患者，其白蛋白结合率显著降低。由于硫喷妥钠是一种高结合率的药物，结合率的降低将使更多的药物到达受体部位。另外，硫喷妥钠的pKa值在生理范围内呈弱酸性，因此，酸中毒将产生更多的非离子化、非结合型的活性硫喷妥钠。这些综合作用使CRF患者游离的硫喷妥钠从正常人的15%上升至28%。因为在肾疾病患者中，硫喷妥钠的代谢从本质上没有改变，所以它产生和维持麻醉所需要的量减少。美索比妥钠与硫喷妥钠相似，尽管代谢在其疗效消退中所占的比重略微高一些。
从肌酐浓度的测定来看，丙泊酚对肾功能无不利影响。长时间输注丙泊酚可产生绿色尿液，这是由于尿液中存在酚类物质。这种颜色的改变对肾功能无影响。给予丙泊酚后尿酸排泄增加，在低pH和低温条件下，尿酸结晶使尿液呈云雾状。
目前尚无尿毒症患者使用大剂量麻醉性镇痛药和镇静剂的报道。这些药物在排泄前被大量代谢，所以，当复合30%～50%氧化亚氮时，它们的作用没有明显延长。苯二氮革类药物，尤其是地西泮，半衰期长，所以容易产生蓄积。由于强效吸入麻醉药相对于静脉药物而言更易于苏醒，因而在尿毒症患者中，吸入麻醉药用于全身麻醉诱导更具有优势。
（四）肌肉松弛剂及其拮抗剂
琥珀酰胆碱可用于肾功能低下或肾功能不全的患者。琥珀酰胆碱被假性胆碱酯酶降解，产生无毒的终末代谢产物——琥珀酸和胆碱。这两种化合物的代谢前体，即琥珀单胆碱，经肾排泄。因此，在肾衰竭患者应避免长时间输注大剂量琥珀酰胆碱。虽然假性胆碱酯酶水平在尿毒症患者中降低，但降低程度不足以引起琥珀酰胆碱的阻滞时间延长。血液透析对胆碱酯酶水平没有影响。
给予琥珀酰胆碱后，血清钾离子水平快速而短暂地升高0.5mEq/L。在创伤、烧伤或神经功能损伤患者，升高可达5～7mEq/L，可能与肌膜去神经性化后对琥珀酰胆碱和乙酰胆碱的超敏感有关，可导致心血管系统衰竭。在尿毒症高钾血症患者中，血清钾的进一步升高非常危险，因此，除非患者在术前24h内已经接受透析治疗，否则不推荐使用琥珀酰胆碱。据报道，如果患者最近进行了透析或者血清钾正常，使用琥珀酰胆碱是安全的。
已对非去极化肌松药的使用进行了深入研究。肾衰竭减少了经肾药物或其代谢产物的消除或通过影响药物代谢酶的活性，如美维库铵的代谢，而影响非去极化肌松药的药理学（表12-10）。此类肌松药的作用时间在肾衰竭患者可能延长。
表12-10 正常患者和无肾患者的非去极化肌松剂的药动学数据
40%～50%泮库溴铵经尿液排出，一部分泮库溴铵被生物转化成活性较低的代谢产物——3-羟泮库溴铵之后再排出。泮库溴铵在肾功能降低患者中的终末清除半衰期延长（表12-10），因此，应谨慎重复给予泮库溴铵。
在20世纪80年代初阿曲库铵和维库溴铵这两种非去极化肌松药被投入临床使用。阿曲库铵通过酯酶水解作用和非酶的碱性降解作用（霍夫曼消除）形成无活性产物，后者不依赖肾排泄。可以预见，其终末消除半衰期和神经肌肉阻滞指数（起效时间、维持时间和恢复时间）在正常患者和肾功能不全患者中相同。
约30%的维库溴铵经肾消除。Lynam和其同事发现，肾衰竭患者与肾功能正常患者相比，对前者给予维库溴铵后神经肌肉阻滞的时间较长（99min∶54min），这是由于其清除半衰期较长（83min∶52min）以及血浆清除率较低［3.1ml/（kg·min）∶5.3ml/（kg·min）］。有关环孢素溶剂（Kolliphor EL）与阿曲库铵和维库溴铵之间的相互作用的研究已有报道。在猫的动物实验中这些肌松药的阻滞作用被加强，但是尚不清楚在肾移植患者是否也存在这种强化作用。
顺式阿曲库铵是阿曲库铵的顺式单体。器官非依赖性消除机制（霍夫曼消除）占整个顺式阿曲库铵消除的77%。由于肾排泄只占顺式阿曲库铵消除的16%，所以肾衰竭对其作用时间的影响很小。
短效药物美维库铵由血浆假性胆碱酯酶降解。在终末期肾衰竭患者中，其作用延长10～15min。这可能与尿毒症患者或者血液透析患者血浆胆碱酯酶活性降低有关，因而在肾功能缺失的患者中，美维库铵的输注量应减少。
罗库溴铵在肾衰竭患者中的清除半衰期延长，这是由于其分布容积增加但清除率不变所致。这可以解释在肾功能缺失患者罗库溴铵的作用时间延长，但这种延长有无临床意义尚不得而知。
胆碱酯酶抑制剂新斯的明、溴吡斯的明和依酚氯铵在正常人、肾功能缺失患者和肾移植患者中的药动学数据见表12-11，三种药物之间无较大的差异。肾排泄对于这三种药物的清除都十分重要，大约50%。的新斯的明和70%的溴Ⅱ比斯的明及依酚氯铵被排泄入尿。所有胆碱酯酶抑制剂的排泄在肾功能受损患者中均延长，延长程度与肌松剂的肌松作用消除延长的程度相同或程度更高。因此，在多数肾衰竭患者中，神经肌肉阻滞作用被拮抗后的“再箭毒化”是由其他原因所致。表12-11数据显示，所有胆碱酯酶抑制剂的药动学在正常患者和功能良好的肾移植患者中均相似。
表12-11 正常患者、肾功能缺失患者和肾移植患者胆碱酯酶抑制剂的药动学数据
注：*.指与正常相比P﹤0.05。
（五）升压药和抗高血压药
严重肾功能疾病的患者常使用抗高血压和其他心血管药物。90%以上的噻嗪类利尿药和70%的呋塞米经由肾排泄，因而在肾功能异常或者肾功能不全患者中，其作用时间延长。普萘洛尔几乎完全在肝中代谢，艾司洛尔由红细胞细胞质中的酯酶降解，所以这些药物在肾功能异常或者肾功能不全患者中的作用时间不会延长。钙通道阻滞剂硝苯地平、维拉帕米和地尔硫䓬大部分在肝中被代谢为无药理学活性的产物，因此，这些药物在肾功能不全患者中可以给予常规剂量。硝酸甘油代谢迅速，只有不到1%从尿液中以原形排泄，所以可广泛使用。
自从20世纪20年代硝普钠作为降压药用于临床以来，人们对其应用又有了新的认识。氰化物是硝普钠的中间代谢产物，硫氰酸盐是其终末代谢产物。作为硝普钠治疗的并发症，氰化物中毒已经广为人知，但是硫氰酸盐的潜在毒性还没有被充分认识。硫氰酸盐的半衰期超过4天，而且在肾衰竭患者中还进一步延长。有报道发现，当硫氰酸盐水平高于10mg/dl时，患者出现低氧血症、恶心、耳鸣、肌肉痉挛、定向障碍和精神障碍症状。因此，与曲美芬和硝酸甘油相比，硝普钠不适合长期使用。
与上述三种药物相比，肼屈嗪的作用较为缓慢。在肝被羟化和葡萄糖醛酸化后，其作用消除，只有约15%以原形从尿中排泄。在尿毒症患者中，肼屈嗪的消除半衰期延长，所以使用时需谨慎。单次静脉注射0.5mg/kg拉贝洛尔后，其分布容积、消除率和消除半衰期在终末期肾病患者和正常受试者中相似。艾司洛尔不依赖于肾功能，由红细胞细胞质酯酶代谢。
如果需要使用血管收缩剂，使用直接作用于α-肾上腺素能受体的激动剂将是有效的，如去氧肾上腺素。然而这类血管收缩药对肾循环的干扰巨大。虽然β-肾上腺素能激动剂，如异丙肾上腺素，能够维持心脏和脑的灌注而不造成肾血管收缩，但这些药物增加心肌的应激性。所以，如果可能，最好用简单的方法如血容量的扩充代替药物治疗。如果这些措施效果不佳，应使用β-肾上腺素能激动剂或多巴胺。