三阶梯方案控制癌痛
癌痛的治疗必须建立在确切的诊断基础上。在正确评估疼痛的病因及性质后，首选药物三阶梯方案镇痛。
（一）首选药物——非阿片类药物（第一阶梯）
非甾体类抗炎药 如阿司匹林、对乙酰氨基酚（paracetamol）、双氯芬酸等。
（1）药理学作用：非甾类抗炎药主要针对轻度和中等度的周围性癌痛。这类药物的作用机理主要是影响胞质分裂和超氧化物基团的产物、嗜中性粒细胞的数量、黏附力和细胞膜的活力。另外，通过抑制环氧化酶而抑制花生四烯酸转换成前列腺素中间递质，从而减少前列腺素的合成。水肿细胞释放的前列腺素，在损伤时作为炎症递质进入组织内，能引起痛觉过敏。可以推断，这类药物是通过阻断前列腺素的合成而抑制炎症，达到镇痛效果。对于骨转移性癌痛常能镇痛。同时尚有解热抗炎等作用。这类药物对骨膜受肿瘤机械性牵拉，肌肉或皮下等软组织受压或胸腹膜受压产生的疼痛也有效。
这类药物最常见的毒不良反应有胃肠道溃疡、出血及出血时间延长，少见的有肝、肾、骨髓的毒性反应，也有变态反应，轻者鼻炎、荨麻疹，重者低血压、休克。应用这些药物时，出现不良反应的频率和严重性也有不同，如水杨酸钠、水杨酸镁、水杨酸胆碱不会抑制血小板，也很少引起胃肠道并发症。而吲哚美辛可损害血小板功能，常出现胃肠道并发症，并可能出现中枢神经系统不良反应（包括头痛、眩晕和紊乱），因而大多数胃肠系统、中枢神经系统疾病和精神病患者禁用此药。
（2）常用的药物
1）阿司匹林：是非阿片类镇痛药物中最为古老的药物，用于治疗各类疼痛性疾病已有100年的历史。目前多与其他镇痛药物制成复合剂。胃肠道功能紊乱是其主要的不良反应，少数患者可发生变态反应。其镇痛机理是通过抑制环氧化酶和酯氧化酶，减少前列腺素的生成，减少炎症，达到外周镇痛的作用。阿司匹林并不能够抑制已经释放前列腺素的作用。
阿司匹林在胃和小肠吸收迅速，大约2h达峰血药浓度。肝脏对阿司匹林的代谢能力有限，剂量≥1g时血中水杨酸浓度会急剧增高，可出现中毒症状。不良反应以胃肠道症状最为多见，可出现上腹不适、恶心呕吐、严重者可以引发胃肠道出血。小剂量阿司匹林即可抑制血小板聚集，有出血倾向的患者在应用阿司匹林时应特别注意此问题。
目前已经有阿司匹林新型制剂用于临床，如卡巴匹林钙、赖氨酸阿司匹林、精氨酸阿司匹林等，具有使用方便、不良反应较低等特点。阿司匹林：250～1000mg，血浆半衰期0.25h，血浆峰值作用时间为2h，每4～6h时1次，总量为4g/d。
2）对乙酰氨基酚：本品又名扑热息痛，是非那西汀的体内代谢产物。口服吸收迅速而完全，30～60min达峰血药浓度，主要在肝脏内代谢。其解热镇痛作用强度与阿司匹林相似，抗炎作用较弱，无抗血小板的作用，胃肠道反应小。一般患者对药物的耐受性较好，最严重的不良反应是肝脏损伤，尤其是肝脏疾病的患者更容易发生，应用过量可以导致急性肝坏死。
本品的最大剂量为4g/d，常用方法是每次500～1000mg，每6～8h服药1次，总剂量不超过4g/d。剂量超过1000mg后，镇痛作用几乎不增加。对乙酰氨基酚是临床常用的镇痛药物，一般常与可待因制成复合剂使用，如氨芬待因、路盖克等。
3）吲哚美辛：是人工合成的吲哚衍生物，口服吸收迅速而且完全，3h达到峰血药浓度。直肠给药比口服给药达到峰血药浓度的时间短，但浓度低。血浆半衰期为2～3h，主要在肝脏内代谢。吲哚美辛是最强的前列腺素合成酶抑制剂，有明显的抗炎解热作用，癌性发热也有效。
常规剂量是25～50mg/次，3次/d。在用药患者中35%～50%将发生不良反应，约20%需要停药。主要的不良反应是胃肠道反应、中枢神经系统反应、可使白细胞减少等。在临床不作为首选用药，且不作为长期用药。吲哚美辛缓释肠溶片能够减少胃肠反应等不良反应，增加患者的耐受性。
4）布洛芬：是苯丙酸的衍生物，口服吸收迅速，1～2h达到峰血药浓度。在肝脏内代谢，从肾脏排泄。布洛芬是有效的前列腺素抑制剂，具有抗炎、解热和镇痛的作用。布洛芬400mg的镇痛效能相当于阿司匹林650mg，常规用药量是200～400mg/次，每日总量3200mg以下。5%～15%服用布洛芬的患者出现胃肠反应，较阿司匹林或吲哚美辛不良反应小，患者耐受性好。临床试验表明，布洛芬200mg比对乙酰氨基酚650mg更有效。
5）双氯芬酸：是新型强效抗炎镇痛药物，可口服、也可制成乳剂外用于痛处。双氯芬酸的主要不良反应是胃肠道反应，发生率为5%～25%，15%患者转氨酶上升，注意肝功能测定。
6）萘普生：是长效抗炎镇痛药物，每日仅需服药2次。该药吸收迅速而完全，尤其是以钠盐的形式给药时，出现镇痛作用更快。服用萘普生时胃肠道不良反应较轻，但患骨髓瘤的患者，在短时间服药后可以发生肾衰竭。
7）新型非阿片类镇痛药物：非阿片类镇痛药物具有抗炎镇痛作用，同时不良反应也多与抑制环氧化酶（COX）、减少前列腺素合成有关。COX有两种异构体，COX1催化产生基础前列腺素，维持消化道、肝、肾和血小板的正常功能；COX2产生炎性前列腺素，介导疼痛和炎症。新型药物仅抑制COX2，减少了不良反应，提高患者的耐受性。目前国内上市的药物有塞来昔布（celecoxib）、罗非昔布（rofecoxib）等。
（二）弱效阿片类药物——第二阶梯
适用于非阿片类药物不能达到满意镇痛的患者。临床主要应用可待因、曲马朵和右丙氧酚，前者效果更好些。
1.可待因 是阿片中的天然成分，其镇痛效能是吗啡的1/10～1/12。可待因是弱效阿片类药物的典型代表，主要用于轻度至中度的镇痛。可待因口服吸收良好，生物利用度平均大约为40%，与吗啡相似。目前在临床上常常使用的非管理的药物如氨芬待因、路盖克等均为可待因与对乙酰氨基酚的复合剂。可待因的不良反应与吗啡类似，最常见的不良反应是便秘，但较吗啡轻。恶心呕吐较少见。正常使用可待因很少发生呼吸抑制。
目前推荐将可待因30～130mg与阿司匹林250～500mg或对乙酰氨基酚500mg联合应用，4～6h服1次。因为可使可待因的镇痛作用明显增强。
2.右丙氧酚 50～100mg，每6h服1次，也可与阿司匹林或对乙酰氨基酚联合应用。
3.曲马朵 曲马朵是一种人工合成的中枢性镇痛药物，其对中枢的阿片受体具有较弱的亲和力，另外通过抑制脑内单胺递质的重摄取和激活脊髓内的胆碱能神经系统发挥镇痛作用，曲马朵的镇痛效果是复杂的综合作用的结果。口服吸收良好，生物利用度为70%～80%，肌注用药的效价大约为吗啡的1/10，与哌替啶相仿，口服用药一般按吗啡的1/10效价使用，但曲马朵的生物利用度高些，有文献认为可以按吗啡的1/4效价使用。临床治疗剂量多不引起呼吸抑制，镇咳作用是可待因的1/2，一般不引起药物的耐受性和依赖性。每次口服50～100mg，每日3次，也可与阿司匹林或对乙酰氨基酚联合应用。
（三）强效阿片类药物——第三阶梯
强效阿片类药物是治疗中度和重度癌痛的主要方法，是在弱效阿片类药物与非阿片类药物（或并用辅助药）镇痛差时所选用的第三阶梯治疗药物。采用此种药物的大多数患者镇痛效果满意，但由于易产生身体对药物依赖性和耐药等问题。前者是连续用药后不能停药，迅速停药则产生明显的戒断症状；后者则是重复用药的效果逐渐降低，必须不断增加剂量，才能维持一定的镇痛作用。
强效阿片类药物的应用要考虑到许多因素，如年龄、性别、全身情况，癌的类型及疼痛严重和广泛程度等。药量个体差异很大，通常建议由小剂量开始，根据临床经验增至适宜剂量。
1.口服吗啡 患者最易接受，且可避免注射给药的痛苦，特别是可以自己服用，可不依靠他人。吗啡剂量的个体差异很大，从5mg直至200mg不等。每4h服用1次，通常可从5mg开始，个别患者可用10mg或更多些。如果首次用量后患者已完全镇痛且嗜睡，则第2次可减量。反之镇痛不满意，第2次可加量或缩短间隔给药时间。吗啡缓释片可每12h服用1次。
2.芬太尼缓释透皮贴剂（transdermal fentanyl，TDF） 为芬太尼的一种新制剂，商品名为多瑞吉（Durogesic）。TDF由芬太尼加透皮释放系统（transdermal therapeutic system，TTS）组成。TDF贴于皮肤后，芬太尼首先在表皮层存储，然后经过真皮层微循环到达全身，在皮肤中不发生代谢损失。贴用TDF后，大约2h血浆中即可检测出芬太尼浓度（0.2ng/ml），此后血药浓度缓慢上升。8～16h后达峰血药浓度，出现最充分的临床效果。有效血药浓度一般可维持大约72h。芬太尼在肝内代谢，其代谢产物正芬太尼无生物活性。
TDF用于癌痛治疗，对原来使用口服吗啡的患者转换为TDF治疗，取得满意疗效。各国学者对TDF的效果、安全性、不良反应进行了大量研究，证明其用于癌痛患者安全有效；TDF血浆浓度稳定后，患者用于急性爆发痛的临时救援药物总剂量相差不多。TDF长期用于癌痛治疗有效，可作为WHO第三阶梯的镇痛药物。
TDF引起的不良反应较口服吗啡所引起的轻。TDF较口服吗啡有较少的胃肠道反应（恶心、呕吐和便秘）以及患者有较好的警觉性和睡眠质量。
3.丁丙诺啡 是天然阿片生物碱蒂巴因的衍生物，是μ型阿片受体激动剂、拮抗剂，由于对μ型阿片受体的结合力强，大约是吗啡的50倍，可置换结合于μ型阿片受体的麻醉性镇痛药物，从而产生拮抗作用。同时丁丙诺啡是部分μ型阿片受体激动剂，镇痛作用强，是吗啡的30倍（0.3mg相当于10mg吗啡的镇痛作用），而且从μ型阿片受体释放慢，作用持续时间长（7～8h）。
丁丙诺啡主要在肝脏代谢，首过效应明显，所以不能口服用药，临床大多使用注射剂，近年来也有口含片用于临床镇痛治疗。丁丙诺啡属长效强效镇痛药物，肌内注射的剂量为0.15～0.3mg，每6～8h 1次，肌内注射后大约1h达到峰值。口含的剂量为0.2～0.6mg，每6～8h1次，用药峰值时间明显延长2～3h。应注意丁丙诺啡禁止与吗啡联合使用。
4.美沙酮 是一种合成的阿片类药物，虽然在药物结构上与阿片类药物不同，由于其空间结构上的相似，所以可产生与吗啡相似的作用。美沙酮连续给药3d，在体内脏器的分布达到饱和，血药浓度趋于平稳。长期用药的患者要注意蓄积中毒的问题，尤其是老年人和肝肾功能减退的患者，除减量给药外，更应注意随用药时间的延长，逐步降低用药量，减少给药次数。
5.羟考酮 是一种半合成的蒂巴因衍生物，临床上应用已多年，常与非甾类药物制成复方镇痛剂，由于非阿片类药物成分的潜在毒性作用，限制了羟考酮的使用量。目前认为单独使用羟考酮是强阿片类药物的有效替代药。其血浆半衰期是5h，为吗啡血浆半衰期的1倍。近年来国外渐渐广泛使用该药治疗剧烈癌痛。
羟考酮是阿片受体的纯激动剂，药理作用与吗啡相似，镇痛作用强度与吗啡相等或更高，镇痛作用无封顶效应。口服羟考酮的生物利用度为60%～87%，在肝脏中的首过代谢较少，故口服用药更为经济和有效。镇痛疗效确切可靠，适用于各种中重度癌症疼痛。
6.哌替啶 又名杜冷丁，是一种人工合成的阿片类药物，镇痛效能是吗啡的1/10。所有给药途径均可吸收。哌替啶是我国几十年来最为常用的药物，受传统观念的影响，很多患者和家属错误地认为，癌症剧烈疼痛的有效镇痛药物是哌替啶，应在临床工作中注意纠正这一错误观念，合理使用镇痛药物。
哌替啶与单胺氧化酶同时使用时，能引起兴奋、谵妄、惊厥及呼吸抑制，注意避免同时使用。对于慢性癌痛应首选其他药物，少用或不用哌替啶。