三、胎儿因素

三、胎儿因素

一旦药物透过胎盘,胎儿对药物的摄取、分布、代谢、排泄决定药物的清除和生理作用。

(一)摄取

胎儿对药物的摄取取决于胎儿血液中药物(包括溶解于血浆中的药物和与红细胞及血浆蛋白结合的药物)的可溶性、胎儿向绒毛间隙的血流量及分布以及流回胎儿血液中的药物浓度。另外,母体和胎儿的血液间的pH梯度也影响药物的平衡浓度。

1.药物的蛋白结合 胎儿的总蛋白量较少,对多种药物(例如某些局部麻醉药、苯巴比妥、哌替啶等)的蛋白结合力均低于母亲,因此血浆中的游离药物相对更多。当游离药物血浆水平一样时(达到平衡),胎儿的总血药浓度低于母亲。

2.药物的脂溶性和解离度 高度脂溶性药物(例如布比卡因和依替卡因)被胎儿组织大量吸收,降低了胎儿血浆药物浓度。胎儿的pH对决定药物的离子化程度很重要。当胎儿发生酸中毒时,弱碱类药物(例如局部麻醉药、阿片类药物)的离子化程度升高,不易通过胎盘返回母体,结果造成胎儿血浆中药物蓄积。这种现象称为“离子障”(ion trapping)。

3.脐血流量 足月时的脐血流量约为600mL/min,占胎儿心排血量的50%。脐血流量减少时,胎儿-母亲血药浓度的比值增加,但药物经胎盘转运的速度减慢。

(二)分布

胎儿循环独特(图14-1),能够极大地改变药物的分布,药物在脐静脉和脐动脉中的浓度有显著差异。脐动脉血药浓度是胎儿脑内浓度的真实反映。胎儿组织对药物的摄取受血液循环分布的影响,灌注丰富的器官组织(例如脑、心脏和肝脏)中药物浓度较高。窒息和酸中毒可使胎儿的循环分布发生变化,更多的心排血量灌注脑、心脏和胎盘会进一步增加脑、心脏和肝脏对药物的摄取。

图14-1 胎儿血液循环

(三)代谢和清除

从胎盘经脐静脉进入胎体的药物,约有50%进入肝脏被逐渐代谢,其余部分则从静脉导管经下腔静脉进入体循环,待到达脑循环时药物已经稀释,因此,脑组织中麻醉药浓度已相当低。但胎儿与新生儿血脑屏障的通透性高,药物较易通过,尤其在呼吸抑制出现CO2蓄积和低氧血症时,膜通透性更增大。

胎儿肝的重量为体重的4%(成人为2%)。近年来发现胎儿肝内的细胞色素P450,与NADPH-细胞色素C还原酶、葡萄糖醛酸转移酶的活性等与成人无显著差异,因此肝脏对药物的解毒功能无明显差别。

胎儿与新生儿的肾小球滤过率差,对药物排泄能力比成人低,并相对缓慢。肾小球滤过率为成人的30%~40%,肾小管排泄量比成人低20%~30%,尤其对巴比妥类药排泄缓慢。