外阴鳞状细胞癌
外阴鳞状细胞癌是最常见的外阴恶性肿瘤，多见于60 岁以上妇女。其发展过程由外阴上皮内瘤变经外阴浅表性浸润癌发展为浸润癌，浅表性浸润癌的发病年龄在50～60 岁，近年发病年龄呈降低趋势，考虑与HPV 感染等性传播疾病的增加有关。
（一）病因病机
外阴鳞状细胞癌的发病原因与其他癌症一样，至今仍未完全明确，但经近几十年的研究已寻找出一些与病因有关的相关因素。
（1）性传播疾病（STD）：长期以来认为外阴鳞状细胞癌的发生和VIN 一样与性传播疾病有关，包括尖锐湿疣、单纯疱疹病毒Ⅱ型（HSV-Ⅱ）、淋病、梅毒和滴虫等。过早性生活、早产、多性伴导致性传播疾病发病率的上升，同时也与外阴癌的患病者日趋年轻化有关。
（2）病毒感染：人乳头状瘤病毒（HPV）可引起女性下生殖道多中心的感染。HPVDNA 整合到宿主细胞基因组中，导致癌蛋白E6 和E7 的表达，干扰细胞周期调控，从而导致细胞生长失控，引起癌症的发生。分子生物学的研究显示，HPV-DNA 在外阴鳞状细胞癌中的检出率达60%～85%，其中以HPV-16 型为主。
现已证实单纯疱疹病毒Ⅱ型在外阴鳞状细胞癌的发病中也起一定的作用。Kaufman 等已在外阴癌的病灶内找到HSV-Ⅱ-DNA 结合蛋白，外阴营养不良及外阴原位癌患者对HSV-Ⅱ型感染细胞特种蛋白及非结构性蛋白有强烈反应。
（3）免疫功能降低：机体免疫功能的低下导致肿瘤的发生已得到普遍认同。对于免疫功能低下或受损的患者来说，如肾移植、红斑狼疮、淋巴增生性疾病和妊娠者的外阴癌发生率较高。
（4）外阴慢性皮肤疾病：外阴营养不良为慢性皮肤疾病，近年来研究发现其发展为外阴癌的危险为5%～10%。外阴的长期慢性刺激、慢性外阴炎症均为外阴癌发生的诱因之一。
（5）其他：肥胖、糖尿病、高血压、腹股沟肉芽肿、子宫内膜癌及乳腺癌常与外阴癌合并发生，此外，吸烟也是外阴癌的高危因素之一。
（二）病理
1.大体
外阴鳞状细胞癌多发生在大、小阴唇和阴蒂，也有少数发生在会阴部或大阴唇外侧。外阴可见红色或白色斑块，可出现小的浅表、高起的硬溃疡或小的硬结节，或蕈状乳头状瘤样生长，也可呈现大片融合伴感染、坏死、出血的大病灶。
2.镜下
（1）疣状型癌：有湿疣的表现，在肿瘤基底参差不齐的鳞状上皮细胞巢上方有乳头状的表面，细胞核呈明显多形性和类似于挖空细胞的特征，少数也可见角化珠。
（2）基底细胞样癌：鳞状细胞呈小的、不成熟的片块或条索状，伴核深染和核/浆比例增高，偶有明显的角化珠形成。
（3）角化性癌：表现出明显的角化珠和单个细胞角化。
（4）腺鳞癌：由被覆假腺泡的单层鳞状细胞组成，内含角化不全和棘层松解细胞。此型外阴鳞状细胞癌预后差。
研究发现疣状型癌和基底细胞样癌多与HPV 感染有关，主要出现在较年轻妇女；而仅有4%角化性癌有病毒存在的证据，多见于老年妇女。
对于外阴鳞状细胞癌的病理检查应注意：肿瘤大小、间质浸润范围和深度、肿瘤病理分级、浸润方式、切缘和淋巴结情况。
（三）临床表现
1.发病年龄
主要发生于绝经后妇女，发病率随年龄增长而增加，近年来有年轻化趋势。
2.发病部位
任何外阴部位均可发生，以大阴唇最多见，其次为小阴唇和阴蒂，前庭部及会阴少见。
3.症状
绝大多数的患者，在病变发生的同时或之前有瘙痒症状，主要是由外阴慢性病灶如外阴营养不良所引起的，而非肿瘤本身造成。近一半的患者有5 年以上的外阴瘙痒病史。瘙痒以晚间为重，因搔抓致外阴表皮剥脱，更加重此症状。随病灶的位置不同，也可以出现相应的一些症状，如病灶在前庭处的患者可能出现排尿困难，这可能是排尿时尿液刺激病灶烧灼不适所致。肿瘤并发感染时可出现疼痛、出血、溃疡、分泌物增多并有臭味。癌症晚期可以出现消瘦、贫血等全身症状及转移灶的相应症状。约有10%的微小浸润癌可无症状。
4.体征
早期浸润癌体征不明显，常与外阴慢性病灶共存，表现为白色粗糙斑块或小丘疹、结节、溃疡，逐渐发展为结节状、菜花状、乳头状或溃疡状肿物。如果已转移至腹股沟淋巴结，则可触及单侧或双侧腹股沟淋巴结肿大，质硬而固定不移。
5.转移途径
中晚期外阴鳞状细胞癌可出现转移，以直接浸润和淋巴转移常见，血行转移罕见。
（1）直接浸润：外阴前部癌灶可向尿道、会阴体和阴道蔓延；阴道后部癌灶可向阴道口和肛门侵犯。晚期可侵犯耻骨、延伸到肛门周围或膀胱颈。
（2）淋巴转移：外阴癌最常见的转移途径，即使在原发灶很小的情况下也可能发生淋巴转移。其转移途径一是外阴各部的癌灶均先转移到同侧腹股沟浅淋巴结，经股深淋巴结，后到盆腔淋巴结，如髂总、髂内、髂外、闭孔淋巴结等，最后至腹主动脉旁淋巴结。如腹股沟淋巴结广泛浸润导致淋巴管堵塞，肿瘤栓子可伴随逆行的淋巴转移至靠近外阴的大腿、耻区和腹股沟皮内淋巴结等。如腹股沟浅、深淋巴结无转移则不会转移至盆腔淋巴结。二是阴蒂、前庭部癌灶可以直接转移至腹股沟深部淋巴结，甚至骨盆淋巴结，外阴后部癌灶可直接转移至盆腔淋巴结。
（3）血行转移：罕见，一般晚期患者才出现，可转移至肝、肺等器官。
（四）临床分期
目前国内多采用国际妇产科联合会（FIGO）分期法，见表3-2。
表3-2 外阴癌的分期标准（FIGO，UICC）
续表
（五）诊断
1.病史
了解有无长期外阴慢性炎症或外阴营养不良病史，注意询问肿块出现的时间和增长情况，需排除来自其他生殖器官或生殖系统以外的继发肿瘤。
2.症状和体征
详细的妇科检查和全身检查是诊断的关键，注意全身淋巴结尤其是双侧腹股沟及锁骨上淋巴结有无肿大，并检查尿道、阴道及肛门有无肿瘤侵犯。临床型的浸润癌诊断并不困难，可是对浅表浸润癌的诊断存在一定的困难。外阴浅表浸润癌常与外阴慢性良性病变和VIN并存，而且浸润癌灶可能不明显，早期易被漏诊。因此对可疑病变应及时做活组织检查。
3.细胞学检查
对可疑病灶行涂片细胞学检查，常可见到癌细胞，由于外阴病灶常合并感染，其阳性率只有50%左右。
（1）阴道镜检查：阴道镜下可见异形血管及坏死组织。
（2）病理检查：活组织病理检查是诊断的金标准。为提高诊断的准确率，可用1%甲苯胺蓝涂抹外阴病灶，待其干后，用1%醋酸溶液洗脱，在蓝染部位取活检。
（3）影像学检查：耻区B 超、CT、MRI 等检查有助于了解盆腹腔及腹膜后淋巴结情况，为确定临床分期和治疗方案提供依据。
（六）鉴别诊断
外阴鳞状细胞癌应当与以下疾病进行鉴别：
1.外阴色素脱失病
外阴色素脱失病包括白癜风、放射后或创伤后遗留的瘢痕。是由于细胞代谢异常，引起色素脱失的一类疾病。白癜风为全身性疾病，可在身体其他部位同时发现皮肤病损。放射及创伤均有相应病史可询。
2.外阴湿疣
本病常发生于年轻女性，是一种质地较柔软的乳头状突起，无溃疡、出血等表现，通过活检及病理可以鉴别。
3.外阴营养不良病灶
皮肤病灶广泛和变化多样，既可有角质增厚、变硬，也可呈萎缩，既可有色素沉着，也可呈现灰白色。外阴瘙痒可以反复发作。
需注意的是，外阴湿疣和外阴营养不良同为外阴鳞状细胞癌的癌前病变，可与外阴上皮内瘤变及外阴微小浸润癌同时并存，因此，对此类疾患诊断时，应特别慎重，凡是可疑的病灶均应行活检，以排除外阴癌的可能。
4.外阴汗腺腺瘤
外阴汗腺腺瘤发生于汗腺。具有生长缓慢，肿瘤界限清楚的特点，但是汗腺瘤发生溃烂时就不易与癌区别，必须通过活组织的病理切片检查来确诊。
（七）治疗
外阴鳞状细胞癌的治疗以手术为主，对癌灶组织分化较差及中晚期病例可辅助以放射治疗和化学药物治疗。
（1）治疗方案的选择：①0 期，外阴局部切除或单纯外阴切除。单个病灶行外阴局部切除，范围包括病灶部位的皮肤及黏膜全层，以及病变边缘外5～6 mm 的正常皮肤和黏膜，保留皮下组织。多灶性外阴原位癌需行单纯外阴切除，手术范围包括外阴皮肤和部分皮下组织。②Ⅰ～Ⅱ期，Ⅰ期外阴鳞状细胞癌的手术治疗应注意个体化差异。Ⅰa 期行外阴广泛局部切除术，手术切除外阴原发病灶及充分的正常皮肤边缘，切除深度达泌尿生殖膈深筋膜，尽量切除至病变四周2 cm 正常组织边缘处，除非危及肛门或尿道。保留正常皮肤、皮肤的淋巴管和局部淋巴结。Ⅰb 期病灶位于一侧者，行外阴广泛局部切除术加患侧腹股沟淋巴结切除术，病灶位于中线者行外阴广泛局部切除术及双侧腹股沟淋巴结切除术。浸润小于等于1 mm 的较小Ⅰ期病变可仅行局部病灶切除，因为扩散的危险较小，浸润更深一些的肿瘤还需行腹股沟淋巴结切除手术或放疗。Ⅰ期患者采取根治性外阴切除术生存率可达90%或更高。治Ⅱ期手术方式同Ⅰb 期，如有腹股沟淋巴结转移，术后应辅助放疗腹股沟及盆腔淋巴结区域，也可加用化疗。较大的Ⅱ期肿瘤需行根治性外阴切除以获得满意的肿瘤边缘切除效果。根治性外阴切除术虽可有效控制病灶和获得长期生存，但有明显的并发症和性功能缺陷。故有研究采取保守的手术治疗Ⅰ期外阴癌获得较好的疗效及生存率，可大大降低并发症的发生，也适用于某些Ⅱ期患者。重点是对表浅腹股沟淋巴结的精确评价，或用“前哨淋巴结”术中定位以判断淋巴结的扩散情况。伤口处血肿是根治性外阴和腹股沟淋巴结清扫术后的最常见急性并发症。其他急性并发症包括尿道感染、伤口蜂窝织炎、股神经受损、血栓性静脉炎及少见的肺栓塞。腿部水肿是最常见的慢性并发症，但分开行腹股沟淋巴结切除可降低此并发症的发生率。其他慢性并发症还有生殖器脱垂、张力性尿失禁、暂时性股四头肌功能减退和阴道口狭窄等。③Ⅲ～Ⅳ期，Ⅲ期术式同Ⅱ期，同时切除尿道前部和肛门皮肤。Ⅳ期行外阴广泛切除、直肠下端和肛管切除、人工肛门成形术及双侧腹股沟、盆腔淋巴结切除术。如果癌灶浸润尿道上端与膀胱黏膜，则需切除相应部位。对一些有轻微侵犯尿道外口或肛门的Ⅲ期患者，如与关键结构邻近边缘可以被切除又不影响主要器官功能，可先行外阴单纯切除，术后放疗。④区域病变的治疗，满意的区域病变治疗对能否治愈早期外阴癌至关重要。目前认为，放射治疗对控制或根治小体积淋巴结病灶有明显效果，手术切除较大体积的淋巴结同样可以提高局部病灶的控制或提高放射治疗的机会。⑤转移肿瘤的治疗，许多报道提出对转移性或复发性外阴鳞癌患者行单剂化疗，常采用对治疗子宫颈癌有一定作用的联合化疗方案。然而，化疗对缓解已不适于局部及区域治疗的转移或复发患者的病情方面尚有待研究。
（2）手术方式、手术范围及适应证：①同侧根治性外阴切除及同侧腹股沟淋巴结切除（保守性外阴癌手术）。该术式适用于一侧病变距中线大于等于1 cm 的Ⅰ期外阴癌患者。范围包括原发病灶及距病灶1～2 cm 的正常边缘皮肤或黏膜，深达外阴深筋膜，同时切除患侧腹股沟浅表淋巴结。此术式又称改良性根治性外阴切除术。如果肿瘤局限在一侧大、小阴唇或会阴，可以保留阴蒂，如果肿瘤位于阴蒂或会阴，则需切除双侧腹股沟淋巴结。②广泛根治性外阴切除及双侧腹股沟淋巴结切除术。该术式称传统性或标准性外阴癌手术，适用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期原发性外阴鳞癌及伴有血管、淋巴管受侵犯的Ⅰ期患者。范围包括，侧方达生殖股褶（大阴唇和大腿间沟），向前达阴蒂上方3.5 cm，向后包括3/4 的会阴（有时包括肛周区域）。若病变累及阴阜，则向前行更广泛的切口。注意需广泛切除外阴皮下脂肪组织，深达耻骨外或肌肉外的深筋膜。因外阴癌易从淋巴管转移，且首先转移至腹股沟淋巴结，故常规行双侧腹股沟淋巴结切除。③扩大外阴广泛切除术。阴阜、阴蒂包皮及系带和（或）阴蒂体、小阴唇的前1/2、前庭和（或）尿道的受累需切除适当长度的尿道。如外阴癌浸润尿道2～3 cm，则行外阴广泛切除及全尿道切除，保留膀胱内括约肌，再行膀胱肌瓣尿道成形术，保留排尿功能。对浸润尿道大于3 cm 者，很难保留膀胱内括约肌，则行全尿道及部分膀胱颈切除及腹壁人工尿道术。④盆腔淋巴结切除。是否切除盆腔淋巴结要根据腹股沟淋巴结是否受累而定。近年，多数学者认为不需常规切除盆腔淋巴结。因为外阴癌的盆腔淋巴结转移率较低，为3.8%～16.1%。当腹股沟淋巴结阳性时，盆腔淋巴结转移率为25%左右，而腹股沟淋巴结阴性时，盆腔淋巴结几乎不会受累；盆腔淋巴结切除并不能提高疗效。针对盆腔淋巴结切除的问题有两种意见。一是先行双侧腹股沟淋巴结切除，术中取肿大淋巴结送冷冻病理检查，如为阳性，即行腹膜外同侧盆腔淋巴结清扫；二是认为先行双侧腹股沟淋巴结清扫及外阴广泛切除术，术后病理腹股沟淋巴结若为阳性，则术后2 个月经腹膜内行同侧盆腔淋巴结清扫术。
（3）放射治疗：外阴癌的治疗是以手术为主。然而，手术对患者创伤较大，多数手术伤口不能如期愈合，术后外阴严重变形，影响患者心理健康及性生活质量。老年患者也难以耐受创伤较大的手术，且易产生各种并发症，达不到根治的目的。近年来随着外阴癌临床研究的深入，以及放疗设备和技术的改进，放射治疗已成为外阴鳞癌不可缺少的治疗手段之一。外阴癌对放射线有中度敏感性，但外阴组织对放射线耐受性差，一般外阴皮肤受量超过30～40 Gy/3～4 周即可出现充血、肿胀、糜烂、疼痛等明显放疗反应，因此一般认为只能做姑息治疗。采用高能X 线及电子线照射后，情况有所改善。让高剂量区集中在肿瘤处，使肿瘤上的皮肤与下面的正常组织损伤较小，从而提高耐受度及治疗效果。有许多报道表明一些不宜手术的晚期病例，经放疗后得到根治。①放疗适应证。外阴癌由于心、肝、肾功能不全，不宜做根治性手术者；病灶较广泛，欲保留器官功能，拒绝手术者；晚期外阴癌病灶大，浸润深，为缩小手术范围，减少癌细胞播散，行术前放疗，可缩小病变范围，增加病变边缘部位手术的彻底性，并有可能保留尿道及肛门；手术不彻底或标本切缘有阳性，淋巴管内有癌栓及深肌层浸润者；外阴癌手术后复发病灶或淋巴结转移者；姑息性放疗，减少患者痛苦，延长生命。②放疗方法。外阴癌的放疗以体外放射为主，必要时可加用腔内放疗或组织间放疗。为了解肿瘤范围及判断腹股沟淋巴结有否转移，治疗前可做CT 或MRI 检查。a.原发灶放疗。外阴鳞癌是放射敏感性肿瘤，但所在部位对放射线耐受性差，限制了放疗的应用。放疗时所用剂量取决于治疗目的。放射野应包括全部肿瘤及病灶边缘外2 cm。原发灶放疗现常采用高能电子束或X 线摄片，外阴部垂直照射，照射野面积视病灶大小而定。采用5 cm×7 cm 或6 cm×8 cm，避开肛门照射。电子束照射根据肿瘤浸润深度而采用不同能量的电子线，高剂量区集中在肿瘤处。也可先用X 线照射，待肿瘤变小变薄后改用电子线照射。每日照射150 cGy，每周5 次，或隔日照射一次，每次300 cGy，每周3 次。照射总量为60 Gy/6 周左右。如照射30～40 Gy 时有明显皮肤反应，可休息2～3 周后继续照射，给予20～30 Gy，2～3 周。休息期间可用化疗来提高疗效。治疗期间尽量保持外阴皮肤干燥，以减少放射反应。对局部病灶外突较大者亦可采用切线照射，照射摆体位时注意应将肿瘤基底切入，不要包括太多的外阴组织，以减少放疗反应。b.区域淋巴结放疗。对于一些淋巴结阳性而未行淋巴结清扫的病例，给予淋巴引流区照射。采用左右两个腹股沟野，野中轴相当于腹股沟韧带，上、下界平行于该韧带，内侧达耻骨结节，野大小为（8～10）cm×（10～12）cm，两野每日照射，每次150～200 cGy，每周照射5 次，照射总量为40～50 Gy/4～5 周。最好采用加速器合并电子束照射。盆腔腹股沟区的放疗，其照射野上界为耻骨联合上缘上8～10 cm，相当于第5 腰椎上缘；下界为耻骨联合上缘下4～5 cm，相当于闭孔膜处；外界为股骨头中线，内界为脐耻连线外2 cm。整个放射野为7 cm×15 cm 的左右前后四野。c.复发灶放疗。以局部病灶处照射50～60 Gy/5～6 周为宜，当局部皮肤有明显反应时，可先照射30～40 Gy 后休息2～3 周再继续剩下的治疗。若局部病灶放疗未愈，可缩小照射野，适当增加照射剂量，也可置入组织间治疗作为体外照射的补充。d.组织间置入放疗。用放射源针60Co，192Ir，225Ra，137Cs，置入病灶组织内进行放射治疗。一般用于体外放疗后残留病灶的补充治疗。置入组织间放疗应按组织间置入放疗原则布源、计算，通常行后装治疗。e.阴道模型治疗。针对有阴道浸润的患者，可采用阴道圆柱形容器（阴道塞子）行后装治疗，阴道受累部基底术前、术后均可给20 Gy，分3 次照射，2 周内完成。
（4）化学治疗：外阴癌对化疗药物不够敏感。以前认为化疗对外阴癌无效，近年来随着对铂类等化疗药物的研究应用，一些学者提出将化疗作为高危外阴癌患者的辅助治疗。主要用于晚期或复发外阴癌的综合治疗中，配合手术及放疗，可缩小手术范围，提高放疗效果，减轻手术创伤等。临床上治疗外阴癌的抗癌药物有阿霉素、博来霉素、氨甲蝶呤、顺铂、丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶（5-FU）和环磷酰胺等。以博来霉素、阿霉素和氨甲蝶呤疗效较好，有效率在50%左右。
常用的化疗方案有下几种。①BOMP 方案：BLM 3.3 U/m2，静脉滴注，第1～6 天；VCR 0.67 mg/m2，静脉注射，第6 天；MMC 0.7 mg/m2，静脉注射，第6 天；DDP 66.7 mg/m2，静脉滴注，第6 天。4 周重复一次。②PBM 方案：DDP 100 mg/m2，静脉滴注，第1 天；BLM 15 mg，静脉注射，第1 天、第8 天；MTX 300 mg/m2，静脉滴注，第8 天；从用MTX算起24 小时后用CF 解毒，每6 小时一次，15 mg/次，连续5 次。3 周后重复。③PF 方案：DDP 100 mg/m2，静脉滴注，第1 天；5-FU 1 000 mg/m2，静脉滴注，第4 天、第5 天。3 周重复一次。可作为放疗增敏药，用2 个疗程后再放疗。④FM 方案：5-FU 750 mg/m2，静脉滴注24 小时，第1～5 天；MMC 15 mg/m2 静脉注射，第1 天。3 周重复一次。此方案可用于手术加放疗加化疗的综合治疗。
（5）综合治疗：①手术与放疗综合治疗。a.术前放疗，对于病灶较大、浸润较深、活动度差的肿瘤患者，单纯手术难以切除干净或者边缘可能阳性，或病变累及尿道口或肛门口及其他邻近组织时，术前放疗有助于缩小肿瘤，增加肿瘤活动度，使切缘尽量干净，保留邻近器官的功能。照射剂量一般在25～30 Gy/3 周，放疗后休息2～3 周，待放射反应消退或减轻后再行手术。b.术后放疗，手术不彻底、标本切缘阳性、淋巴管内有癌栓、深肌层浸润者可于术后辅助放疗，并可预防复发。体外照射剂量为40～50 Gy/4～5 周。②放疗与化疗综合治疗。对于有些肿瘤过于广泛，且无法手术切除，如Ⅳ期、Ⅲ期的晚期外阴癌患者，或合并有严重内科疾病而无法耐受手术的患者，根治性放疗也可以取得一定的疗效，许多患者仍然可以获得长期的存活。如同时合并化疗，效果更好。最常用的化疗药物是5-氟尿嘧啶、博来霉素、丝裂霉素、顺铂等，给药方法有静脉或介入途径。③手术与化疗综合治疗。对于晚期外阴癌患者，给予术前辅助化疗也能使病情得到缓解，缩小瘤体，利于手术的进行。有报道采用BOMP 方案治疗1 例不能手术的Ⅳ期外阴癌患者，化疗3 个疗程后完全缓解，随后进行根治性外阴切除及双侧腹股沟淋巴结切除，术后病理仅见微小病灶，术后追加2 个疗程化疗，无瘤生存20 个月。④手术、放疗及化疗综合治疗。制订个体化的治疗方案，对手术困难者，术前辅助放、化疗，可有效缩小癌灶，利于病灶边缘的彻底切除，可一定程度的减少手术的并发症。同时，因外阴局部皮肤对放射治疗的耐受性低，辅以化疗则可对手术及放疗起到补充治疗的作用。
（八）预后
外阴鳞状细胞癌的预后与肿瘤大小、部位、浸润范围、分化程度、有无淋巴结转移及治疗方法有关。外阴癌的淋巴结转移率为27%～46%，文献报道淋巴结阳性者5 年生存率为21%～66%，淋巴结阴性者5 年生存率为69%～100%。原发病灶大、病理分化不好的外阴癌其淋巴结转移率亦高，预后差；中线部位的肿瘤发展快，转移迅速，预后差。侵及阴道、子宫及直肠黏膜的外阴癌患者5 年生存率为70%，而侵及膀胱者5 年生存率仅为25%，当尿道、阴道或肛门被浸润时，5 年生存率明显下降。