三、治疗

三、治疗

腹腔镜手术是最好的手术治疗,抑制卵巢功能是最好的药物治疗;妊娠是最好的期待疗法。具体治疗时还要结合患者的年龄、婚育状态、妊娠希望、症状及病变程度和过去的治疗情况等,制定个体化治疗方案。

(一)手术治疗

微创外科技术在子宫内膜异位症治疗中的地位变得越来越重要。国外1997 年已经开始使用机器人做腹腔镜手术。国内外经验均证明,腹腔镜手术较开腹手术创伤小、恢复快、腹部瘢痕小、术后粘连轻,已成为公认的治疗子宫内膜异位症的最佳方法。各期子宫内膜异位症均可以做手术,妇女有生育要求,而且其病变能解释其疼痛症状和不孕原因时应行保守性手术。如果医师可以做腹腔镜下肠切除术和输尿管吻合术,那么,腹腔镜治疗子宫内膜异位症几乎不再有禁忌证。国内多数医院腹腔镜技术尚不够娴熟,对估计有广泛肠粘连、需行肠切除术或判定为很复杂的手术仍以开腹手术为宜。有研究提示血清CA125 水平>65 IU/mL 者可能有致密的盆腔粘连,对有肠道症状和(或)肿块、疑有深部浸润病灶者应做好肠道消毒准备。

1.手术目的

去除异位病灶和巧克力囊肿、分离粘连、恢复盆腔器官正常的解剖及生理状态,以促进生育,缓解疼痛。对有严重痛经,同时患子宫肌瘤或腺肌病又无生育要求者切除子宫可缓解痛经,减少复发。

2.常用的子宫内膜异位症病灶去除手段

可直接使用剪刀切除子宫内膜异位症病灶,一般出血不多,遇活动出血时用电凝止血。也常使用单极、双极电凝或热凝直接破坏子宫内膜异位症病灶。单极电凝最好用针状或钩形电极,否则因单极电凝热损伤范围较大,不够安全。双极电凝治疗小的、表浅的异位病灶较理想,热凝则只能破坏表浅病灶。电凝法较简单,但破坏的深度不易掌握,破坏浅时治疗可能不彻底,破坏深时又可能损伤位于其下方的重要脏器。为安全起见,输尿管上和肠管表面的异位病灶禁用单极电凝处理。国外学者推荐使用高能二氧化碳激光,因疗效肯定,安全性高。二氧化碳激光不能穿过水,若以水分离配合切除腹膜异位症病灶为最佳选择。一般认为其他激光穿透能力强,不适合做子宫内膜异位症手术。有作者用微波去除子宫内膜异位症病灶,认为疗效满意,有待于进一步积累经验。近年来有用超声刀治疗子宫内膜异位症的报道,近期疗效满意,但远期疗效有待于进一步观察。

3.推荐的子宫内膜异位症病灶去除方法

(1)卵巢子宫内膜异位囊肿(异位囊肿):单纯抽吸囊内液体或做部分囊壁切除术,异位囊肿复发率高达50%以上。国内外有报道腹腔镜下或超声监测下囊肿穿刺抽液注入无水乙醇,认为创伤小、恢复快,囊肿复发率减少。然而,近年来,子宫内膜异位症病灶非典型增生及恶变已引起人们的重视。Brosens 和Puttemansi 建议在治疗异位囊肿前先行囊肿穿刺抽吸,液体送细胞学检查,囊内衬行镜下观察,对可疑处取活体送冰冻病理检查,待病理证明为良性后,通过小型手术内镜使用激光或电凝破坏内壁深度3~4 mm。该手术类似子宫内膜去除术,随访时超声检查及腹腔镜探查未见复发,但例数少,有待进一步证实。循证医学资料证明,囊肿剥离术临床效果优于囊肿切开内壁电凝术,已经成为国内外公认的最佳手术方法。

然而,囊肿剥离术式和技巧仍有待于改进与完善。近年来,无论是手术医师还是助孕专家均十分关注囊肿剥离术对卵巢的形态与功能及生育力的影响。许多研究表明,囊肿剥离术常伴有正常卵巢组织丢失,在卵巢门处剥离囊肿时还会有生长卵泡丢失。囊肿剥离术后卵巢体积缩小,排卵功能暂时性丧失。促排卵处理后患侧卵巢取卵数减少等。当然除剥离技巧外,过度电烧灼对卵巢的损伤也不容忽视。结合我们多年的临床经验,囊肿剥离术按顺序可以分为粘连分离、囊肿剥除、妥善止血和预防粘连等4 个步骤。

①粘连分离:手术从分离粘连开始,充分暴露盆腔手术野,将卵巢从直肠子宫陷凹及(或)侧盆壁分离,异位囊肿还经常与子宫骶骨韧带有致密粘连,病灶纤维化甚至使卵巢固有韧带贴近子宫骶骨韧带,导致子宫后位后屈,活动受限。因此,应充分分离这些粘连,使卵巢远离侧盆壁粘连下方的输尿管和内侧的肠管,可大大减少损伤它们的机会,这是保证安全、彻底剥除异位囊肿的关键。由于异位囊肿在分离粘连时几乎均破裂,容易造成污染,尤其是大的囊肿破裂后还会污染腹腔,因此,对较大的异位囊肿我们喜欢先行穿刺抽吸冲洗,然后继续分离囊壁与周围的粘连。使用抓钳抓起卵巢向上提起,找到卵巢与阔韧带及子宫骶骨韧带粘连的界面,一般比较容易辨认,沿此界限分离卵巢,边分离,边冲洗。辨认困难时,可用吸引器头向上方对卵巢用力,将卵巢从阔韧带上分离,必要时用剪刀剪开致密粘连,有明显出血时需用双极电凝止血。粘连分离时注意不要将卵巢皮质残留到周围组织上,否则,即使做了子宫和两侧附件切除,仍有发生残余卵巢综合征导致以后再次甚至多次手术的可能。

②囊肿剥除:美国的Nezhat 等将卵巢异位囊肿可分为两型,不同类型的异位囊肿可以采用略有不同的手术方式。Ⅰ型异位囊肿虽然较小,但因纤维化与粘连很难将其完整切除,可以用活检钳钳取,穿刺抽吸后使用激光、电凝等气化烧灼或行局部切除。ⅡA 型异位囊肿通常粘连较轻,囊壁呈黄色时一般容易切除。ⅡB 型异位囊肿粘连可以较重,但除异位结节附着处外,囊壁容易从卵巢皮质及间质剥离。ⅡC 型异位囊肿粘连致密而广泛,剥除较为困难。

准确找到囊壁与卵巢组织之间的界面是剥离术成功的关键。囊肿穿刺抽吸冲洗可通过囊壁反复扩张与缩小,促使囊壁与周围卵巢组织的分离。之后用吸引器和弯钳深入囊肿的破口内将破口撕开接近囊肿周长的1/3~1/2,此时囊壁即已经与周围卵巢组织分离,容易找到正确的剥离面。也有的医师喜欢先在破口周围切除一些薄层卵巢组织,直到见到正确的剥离面再做剥离,不过这样做或多或少会丢失一些正常卵巢组织。较大的异位囊肿剥除时可能需要同时切除破口周围的部分卵巢组织。国外也有一些医师在卵巢间质与囊肿之间注射5~20 mL Lugol 碘溶液,然后用抓钳抓住囊壁基底做囊肿剥除。囊肿剥除时用一把有齿爪钳抓住囊肿壁,用另一把抓钳抓住其外侧的正常卵巢,两把抓钳向相反方向用力,撕剥下囊肿壁。有时,将囊肿壁向一个方向旋转,可加快剥离速度。

应注意,一个卵巢内可能有多个异位囊肿(我们曾在一个复发子宫内膜异位症患者的左右两个卵巢内分别剥除5 个和6 个共计11 个大小不等的异位囊肿),这种情况并不少见。除非异位囊肿较小而且位于卵巢的一端,否则囊肿剥除后的卵巢会成为凹陷的网盘状,对明显增厚或突起的组织内都应警惕有小型异位囊肿的可能。

根据Nezhat 对异位囊肿的分型,大多数异位囊肿为继发性,因此,在彻底去除囊壁后,应寻找并破坏囊肿周围的异位结节即破坏其原发病灶。根据我们的经验,异位病灶多位于与囊肿粘连的子宫骶骨韧带上,靠近卵巢固有韧带的地方也常能发现紫蓝结节或微型异位囊肿,我们一般采用切除或电烧灼的方法处理。

最近,意大利Muzii 等对59 例患者共计70 个>3 cm 的巧克力囊肿进行较为细致的病理检查,发现巧克力囊肿的囊壁上均能见到异位的子宫内膜组织,覆盖腔内面积平均为60%(10%~98%),囊壁的厚度平均为1.4 mm±0.6 mm,异位内膜侵入囊壁的深度平均为0.6 mm±0.4 mm(0.1~2.0 mm)。虽然与Nezhat 报道的有所不同,认为异位囊肿并不存在所谓的两种或三种不同类型,不过,这一结果更加支持做囊肿剥离术。

如果仅一侧卵巢病变且粘连非常严重,症状也仅限于患侧,而对侧卵巢正常,也可考虑行患侧输卵管卵巢切除术。患侧卵巢切除后,异位症复发危险明显减少,同时由于只有健侧卵巢排卵,生育力可能还会得到提高。

③妥善止血:出血不多时囊肿剥除后再止血,有明显出血时可以一边剥离一边止血,以双极电凝为佳。冲洗创面后,只需电凝活动出血点,尽量不要对整个卵巢创面盲目电凝。靠近卵巢门的出血电凝要适度,电凝不易止血时可采用缝合止血,以免影响卵巢血供。

④预防粘连:根据动物实验及临床经验,卵巢的创面无须缝合。用低能激光或单、双极电凝持续烧灼创口内部1~2 s,卵巢皮质就会向内卷曲,使创口缩小,但要避免过度烧灼。对直径5 cm 以上囊肿剥除后较大的卵巢缺损,也可在卵巢间质内缝合1 针,将切缘对合,线结打在卵巢内,不要穿透皮质或露出卵巢表面,以最大限度减少粘连形成。也有学者报道用2-0 Dexon 线做连续内翻缝合。不过,卵巢外露缝线的缝合法费时又易引起粘连。我们习惯于对较大的卵巢创面及粘连剥离面喷洒生物蛋白胶或透明质酸钠,术毕腹腔内留置地塞米松10 mg 以预防粘连。也有报道术毕将卵巢暂时悬吊在前腹壁上,术后5~7 天待卵巢窝粘连面愈合后再放回卵巢,认为有助于预防卵巢与周围的粘连。

(2)子宫内膜异位症病灶。

①表浅腹膜病灶较小时用电凝、气化或切除,5 mm 以上时需使用连续气化或切除术,连续烧灼可以由浅至深破坏病灶,直到看见正常五色素组织。

输尿管上表浅异位种植病灶可用水分离技术治疗。比如在侧盆壁腹膜下注射20~30 mL乳酸Lugol 碘溶液,将腹膜掀起,形成水垫。在隆起表面切开0.5 cm 长小口。将吸引器头插入切口内,沿输尿管走行向后腹膜内加压注入乳酸Lugol 碘溶液。使液体渗入到输尿管周围,将输尿管向后推移,这样,就可以做该部位表浅腹膜的激光切除或气化手术。水垫做好后,可用二氧化碳激光或其他任何切割器械做气化或切除。如果病灶较大,可围绕病灶周围边缘做环形切开。用无创伤钳提起腹膜,使用切除器械及吸引器探头将其撕下。如果异位病灶已埋入腹膜并在腹膜下结缔组织形成瘢痕,水分离时水会进入病灶下方,常常能松解瘢痕组织,这样就可协助安全地切除病灶。膀胱子宫内膜异位症如果病灶表浅,也可用水分离与气化法或切除法治疗。手术时经常用水冲洗,除去碳痂,看清气化或切除深度,确保病灶未累及膀胱肌层和黏膜层。

②深部浸润型子宫内膜异位症(DIE):包括子宫骶骨韧带,直肠阴道隔,阴道后穹窿及子宫颈后方,输尿管及直结肠等部位的深部异位病灶(深度5 mm),越来越多的证据表明,子宫内膜异位症患者的痛经,深部性交痛和直肠部位疼痛症状与这些深部异位病灶有密切关系,而与巧克力囊肿关系较小。因此,只做囊肿剥除显然不是彻底治疗。实际上对这些病灶也可行腹腔镜手术或腹腔镜协助的经阴道切除术。Donnez 等通过对500 例直肠阴道隔子宫内膜异位症患者的病灶进行组织学检查发现,直肠阴道隔病灶是平滑肌和内膜腺体及间质组成的,类似子宫腺肌病。而且雌孕激素受体含量与子宫内膜不同,提示它们与在位子宫内膜接受不同的调节机制。因此,作者认为直肠阴道隔子宫内膜异位症不同于腹膜与卵巢子宫内膜异位症,它来源于残留的苗勒管,应该作为一种独立疾病看待。当然,对此观点也有不同意见。

直肠子宫陷凹消失,表明直肠阴道隔有深部子宫内膜异位症及致密粘连,也表明局部区域包括肠管、阴道穹窿、子宫颈后方、输尿管和大血管等解剖异常。子宫内膜异位症罕见穿透直结肠黏膜,大多数情况下,病变即使侵犯直肠及直肠阴道隔,也不一定需做肠切除术。目前对肠道子宫内膜异位症的处理尽管有较大争议,但是多数学者的意见是如果病变侵犯肠黏膜引起出血,疼痛或梗阻症状则行肠管切除和吻合术,否则可行病灶部分切除,像刮胡子似的切除病灶,尽量不损伤肠管。

直肠子宫陷凹及阴道处的病灶手术时,为了更好地认清解剖关系及组织分界,可令助手站在患者两腿之间,一手将硬性带弯度的举宫器向上举,同时做直肠和(或)阴道检查。如果卵巢影响视野可将其暂时缝合到前外侧腹壁上,看清正常解剖后,用穿刺针向直肠侧窝里注入含血管升压素的稀释液体(12μL 溶于50 mL 生理盐水中),然后用二氧化碳激光、剪刀等分离腹膜粘连,打开盆底筋膜,将直肠游离,进入直肠阴道间隙。此时可继续在镜下,也可在镜下切开阴道后穹窿再转为经阴道手术切除病灶。术中若遇粗大血管出血,可用双极电凝、血管夹或缝合止血。如果切除病灶后发现已达肠黏膜层,要用3-0 或4-0 PSD 缝线间断缝合加固肠壁。直肠病变广泛时,可以同时行乙状结肠镜检查,指导医师操作,排除肠穿孔的可能。手术结束前向直肠子宫陷凹内注入冲洗液,再往直肠内灌气,镜下观察直肠子宫陷凹处,如见气泡表明有肠穿孔,需行修补或肠切除吻合术。美国的Harrv Reich 喜欢用直肠环形切割吻合器修补小的破损,简单易行,效果可靠,但费用较高。

直肠或直肠子宫陷凹粗糙面不必再腹膜化,因为已有数篇报道认为再腹膜化没有必要,还会促进粘连形成。我们在此类手术后习惯在直肠子宫陷凹粗糙面放置一块可吸收止血纱布。Nezhat 等对185 名妇女做了此类手术,其中80 例直肠子宫陷凹完全封闭,175 例患者腹腔镜手术成功并于术后24 小时出院,9 例发生肠穿孔、1 例行部分肠管切除术者于术后2~4 天出院。手术时间55~245 分钟不等。185 例中174 例术后随访1~5 年,中度到完全疼痛缓解者162 例(93%)。13 例(8%)需2 次手术,4 例需3 次手术,12 例(7%)术后疼痛持续存在或加重。

近年来,人们开始关注保留神经的异位病灶彻底切除术,可能会减少神经损伤带来的膀胱潴留和大便干结等,但是需要手术医师有高超的技巧。

必须强调,没有经验的腹腔镜医师,或者是不熟悉肠道及泌尿道手术的妇科医师不要贸然试着切除深部浸润型异位病灶或重建直肠子宫陷凹,否则出现大的并发症可能在所难免。我国妇科医师大多数缺乏手术经验,不敢或不愿做这些手术。然而,这些部位的异位结节若不切除,疗效往往较差。所以,对直肠阴道隔子宫内膜异位症的手术治疗已经成为一个摆在妇科医师面前急需解决的问题,相信妇科医师与肠道外科医师联手手术是以后发展的方向。

4.恢复盆腔解剖,缓解疼痛

除重建直肠子宫陷凹外,一旦病灶清除、附件粘连分离后,应认真观察卵巢与同侧输卵管的解剖关系,要纠正任何因粘连造成的解剖扭曲,对有生育要求者更应如此。输卵管系膜常常沿壶腹部与卵巢皮质粘连,这些粘连通常覆盖相当一部分卵巢皮质,可能干扰排卵时卵细胞的释放。不仅如此,输卵管伞通常堆积在一起,限制了它的拾卵能力。松解输卵管伞的粘连时,水下松解粘连比起单纯气腹下松解粘连解剖更清晰。先向盆腔灌入乳酸Lugol 碘溶液使输卵管伞的膜样粘连在清亮液体中漂浮散开,轻的伞漂浮在上面,与正常组织分开,当输卵管伞从伞端皱襞浮起时,用小钳子抓起粘连,使用显微剪刀可以无创伤地松解粘连,一般无出血,不会损伤正常组织。对不孕患者行亚甲蓝输卵管通液试验,子宫后位者可行子宫悬吊术,痛经严重者还可行骶前神经切除术。近年来提倡做腹腔镜子宫神经去除术(LUNA),即从子宫骶骨韧带根部0.5 cm 开始切除长2~3 cm、深1 cm 的子宫骶骨韧带,手术简单易行,但注意勿损伤输尿管,近期疗效同骶前神经切除术,痛经缓解率可达80%,但远期效果不如骶前神经切除术。虽然有循证医学资料认为LUNA 对缓解子宫内膜异位症引起的痛经无效,但我们认为如果子宫骶骨韧带有明显的子宫内膜异位症病灶,仍应争取彻底切除该处的病灶,实际上同时还是做了LUNA。

保守性手术虽然少有能治愈者,但毕竟改善了患者的生育机会,并且可以暂时缓解疼痛。Adamson 和Pasta 行文献荟萃分析发现,对Ⅰ~Ⅱ期子宫内膜异位症伴不孕者手术治疗效果优于药物治疗,腹腔镜手术可提高不孕患者的生育能力。保守性手术后大约25%的患者因子宫内膜异位症复发或残余(微小)病灶的进展需再次手术治疗。复发率和病变程度及术后是否妊娠直接相关,术后妊娠者需再次手术的只有10%。

(二)药物治疗

鉴于子宫内膜异位症手术难于治愈,术后又易于复发,因此,药物治疗仍占据重要地位。药物治疗可分为术前用药或术后用药。术前用药可缩小病灶、缩小子宫、减轻盆腔粘连及充血、抑制卵巢生理性囊肿的生成,对腹腔镜手术应该有利。然而,由于近年来人们对循证医学认识的加深,强调治疗前腹腔镜诊断的重要性,加上腹腔镜技术已广泛用于临床,往往患者在诊断明确的同时进行了腹腔镜手术治疗,所以术前药物治疗应用不多。当然,如果医师认为子宫内膜异位症诊断比较明确,而且病变范围较广或盆腔粘连严重,征求患者意见后也可以先行药物治疗3 个月再行腹腔镜手术治疗。

目前子宫内膜异位症药物治疗多为术后用药,术后用药可减灭残余病灶、推迟子宫内膜异位症复发。主要适合于异位病灶广泛、未能彻底切除者或肉眼所见异位病灶已被清除,但无生育要求的有疼痛症状者。国外发表的循证医学资料表明,对有疼痛症状的患者在腹腔镜保守性手术后再用药治疗以6 个月为宜。对肉眼所见异位病灶已被清除,希望近期生育者可鼓励患者尽早怀孕。对重度子宫内膜异位症有生育要求者,术后是否有必要行药物治疗仍有争议,虽然药物治疗推迟了患者的妊娠时机,但也有报道认为积极助孕治疗后妊娠机会还会增加。

治疗子宫内膜异位症常用而有效的药物有达那唑,内美通或孕三烯酮(gestri-none,三烯高诺酮),促性腺激素释放激素类似物或激动剂(GnRH-a),孕激素类药物及口服避孕药物等。达那唑是治疗子宫内膜异位症传统的有效的药物,但因有明显的雄激素副作用目前发达国家已少用。内美通或孕三烯酮疗效同达那唑,但副作用较轻,在我国使用较多。妇康片、地黄体酮(妇宁片)、和甲羟黄体酮(安宫黄体酮)等孕激素类药物易出现突破性出血,促生育作用较小,但控制症状有效,可用于经济负担较重者或作为治疗子宫内膜异位症的二线药物,比如于GnRH-a 治疗后用其维持疗效使用。假孕疗法因副作用较大,已少用,现推荐采用短效口服避孕药,1 片/天,连服6~9 个月,疗效和假孕疗法相似,而副作用轻。CnRH-a 是目前公认的治疗子宫内膜异位症最有效的药物,规定疗程为半年,是发达国家最常用的药物,在我国临床应用近年来明显增多,其不良反应主要为低雌激素引起的类似更年期的症状和骨质丢失。

循证医学资料表明,上述药物治疗子宫内膜异位症的疗效相差不大,然而副作用各不相同,价格也有很大差异。因此,在选择用药时应与患者充分交流沟通,共同制订治疗方案。

1.达那唑

为17-α-乙炔睾酮的衍生物,因此,有一定的雄激素作用。自月经期第1~5 天内开始服用,每次200 mg,每天2~3 次,以闭经为准,可适当调整药量,最大用量每日800 mg,连服半年。常见副作用有体重增加、痤疮、性情急躁、潮热、食欲增加、水肿、乳房缩小、头疼、皮肤油脂增多、阴道干涩、肌肉疼痛、血脂异常和肝功能异常等。较少见有毛发增多、关节疼痛及声音低沉。用药后闭经为药物疗效,但不少患者有少量淋漓出血,或发生突破性出血,加大药量后多可改善。不良反应虽较多见,但大多数不重,无须停药。用药期间应每月复诊并检查肝功能。对肝功能轻度升高者可加服联苯双酯继续用药。偶尔有肝功能过高者,宜及时停药并给予保肝治疗。停药后2~4 周肝功能一般恢复正常。用药期间宜采用工具避孕,发现妊娠应立即停药。有生育要求者应于停药后月经正式恢复后试行妊娠。

2.孕三烯酮(内美通,dl-18-methyl-norge strienone,三烯高诺酮)

为19-去甲睾酮的衍生物,其作用机制类似达那唑,也有一定的雄激素作用。自月经期第1~5 天内开始服用,每次2.5 mg,每周2 次,连服半年。以闭经为准,可加大用药量,但最大用量为每周10 mg。不良反应发生率与达那唑相似,但程度较轻,注意事项也同达那唑。

3.促性腺激素释放激素类似物或激动剂(GnRH-a)

是目前公认的治疗子宫内膜异位症最有效的药物,规定疗程为半年,是发达国家最常用的药物,在我国临床应用近年来明显增多。它们与天然GnRH 主要的不同之处在于,其第6 位氨基酸(甘氨酸)为丝氨酸或亮氨酸或D-色氨酸取代,第10 位氨基酸也发生一些变化,由此所生成的药物分别为戈舍瑞林,醋酸亮丙瑞林和曲普瑞林。化学结构改变后,其生物活性为天然激素的80~100 倍。正常情况下,下丘脑分泌GnRH 呈脉冲式,使用戈舍瑞林后,药物持续作用于垂体,和垂体内的GnRH 受体相结合,持续占用GnRH 受体并移入细胞内,细胞膜GnRH 受体缺乏,垂体FSH 和LH 节律分泌消失,从而抑制卵泡发育和排卵,血雌孕激素水平显著下降,首次注射21 天后血雌激素水平达到绝经期水平,长期使用后,异位子宫内膜萎缩,甚至死亡。自月经期第1~5 天内开始耻区皮下注射(戈舍瑞林埋植剂,3.6 毫克/支)或皮下注射(醋酸亮丙瑞林,3.75 毫克/支)或肌内注射(曲普瑞林,3.75 毫克/支),每4 周一针,共用6 针,6 个月。每次变换注射部位。注射部位勿揉搓。用量一般无须调整。用药后2 周内可因短暂血雌激素水平上升引起一过性疼痛加重和乳房胀痛。此后副作用主要为低雌激素引起的类似更年期的症状,如潮热、出汗、性情急躁、头痛、失眠、阴道干涩、性欲改变、抑郁、乳房缩小等。雄激素作用如痤疮、皮油增多、水肿、多毛及声音变化等少见。曾有报道可引起皮疹,多为轻度,不影响治疗。用药后患者多从第2 个月开始闭经,可有少量淋漓出血。体重增加不明显。对血脂及肝功能一般无影响。长期用药可引起骨钙丢失,但不增加骨折危险性,停药后可逐步恢复。用药期间宜采用工具避孕,发现妊娠应立即停药。有生育要求者应于停药月经正式恢复后试行妊娠。

CnRH-a 注射后患者血清E2 水平常<20 pg/mL。根据子宫内膜异位症治疗所需要的“雌激素窗口”学说,用药后患者血清E2 水平以30~50 pg/mL 较为理想。因此,现在多主张从用药第2~3 个月即开始补充小剂量雌激素和孕激素,即所谓的“反向添加疗法”,如每天服倍美力0.3~0.625 mg 和甲羟黄体酮2~5 mg,或每天替勃龙(利维爱)1.25~2.5 mg,即可防止骨质丢失,又减少了低雌激素的副作用,同时并不降低对子宫内膜异位症的疗效。用GnRH-a 超过6 个月时,必须行“反加治疗”。配合“反加治疗”可以较安全地延长GnRH-a 的使用时间至3~5 年甚至更长时间。不同GnRH-a 对垂体的抑制强度有所不同,国产短效GnRH-a 阿拉瑞林效价较低,治疗期间无须使用“反向添加疗法”。

由于目前使用GnRH-a 的剂量可能偏大,国外已有数篇报道使用“减量治疗”即将现用GnRH-a 剂量减半应用,Takeuchi 等发现接受“减量治疗”患者的血雌激素水平恰好处于子宫内膜异位症治疗所需要的“窗口”内,疗效同全量,低雌激素症状减轻,骨质丢失减少,究竟GnRH-a 的剂量多少合适看来还得进一步探讨。

4.孕激素类药物

常用药物有炔诺酮(妇康片)、甲地黄体酮(妇宁片)和醋酸甲羟黄体酮(安宫黄体酮)等。自月经期第1~5 天内开始服用,每次剂量在5~10 mg 之间,一次顿服,以闭经为准,可适当调整药量。醋酸甲羟黄体酮有长效针剂Depo-普维拉,每3 个月注射一针(150 mg),疗程一般均为半年。对病情重者可延长到9 个月。炔诺酮副作用类似达那唑,有时还有恶心、呕吐等消化道症状。甲地黄体酮和醋酸甲羟黄体酮的雄激素副作用较轻。用药期间应定期检查肝功。孕激素治疗期间突破性出血较多见,量很少时不必处理,量较多或持续时间较长时可加用小剂量雌激素,这样实际上就成了假孕疗法。假孕疗法现已少用。

5.复方雌孕激素类

为口服避孕药物。新型药物如复方去氧孕烯(妈福隆,Marvelon)等副作用较轻受到推崇,在逐步取代假孕疗法。自月经期第1~5 天内开始服用,每次1~2 片,连服半年。用药量以闭经为准调整。常见的副作用主要为恶心、呕吐等,随着服药时间延长会逐渐减轻或消失。还有体重增加和肝功能损伤。对血脂代谢有不良影响。另外,因为避孕药内的雌孕激素会刺激子宫肌瘤长大,故有肌瘤者慎用。

6.其他药物

近年来文献报道用于治疗子宫内膜异位症的药物还有他莫昔芬(TMX)、米非司酮、含药物宫内节育器(LNG-IUS,曼月乐)、芳香化酶抑制剂、GnRH 拮抗剂和环氧合酶抑制剂等,不过,均处于研究开发阶段,尚未通过国家药品监督管理局批准。

他莫昔芬可用于痛经患者,自月经周期第1~5 天内开始服用,每次10 mg,每天2~3 次。不良反应有潮红、恶心呕吐及体重增加等。用药后部分患者出现月经稀发甚至闭经,也有的患者发生月经紊乱,如频发或淋漓不尽等。有子宫肌瘤的患者用药后肌瘤可能迅速长大,并出现相应的症状。用药期间还可能出现功能性卵巢囊肿。长期大剂量(每天用药量超过30 mg)用药时,可引起子宫内膜息肉,内膜增生过长甚至诱发恶变,值得注意。用药期间还可能出现卵巢巧克力囊肿增大。

米非司酮治疗子宫内膜异位症国内近年来报道明显增多,认为闭经率高,副作用轻,控制疼痛效果满意,但有报道认为其消除异位病灶作用较差,长期用药时子宫内膜处于单纯雌激素刺激而无孕激素拮抗状态可能引发子宫内膜病变。用法为每天10~25 mg,连服3~6 个月。

用LNC-IUS 治疗子宫内膜异位症,患者痛经、性交痛和盆腔痛症状明显改善,异位结节缩小,对中重度子宫内膜异位症者行腹腔镜保守性手术后即刻放置LNG-IUS 可明显降低疼痛的复发率。还有用芳香化酶抑制剂阿那曲唑(anastrozole,瑞宁得)治疗绝经后子宫内膜异位症成功的个案报道。最近德国学者Kupker 首次报道了GnRH 拮抗剂西曲瑞克治疗子宫内膜异位症。15 例患者皮下注射西曲瑞克,每次3 mg,每周一次,共治疗8 周,治疗期间患者症状均缓解,测定血雌二醇水平波动在50 pg/mL,二次腹腔镜检查证实15 例中9 例异位病灶消退,子宫内膜异位症分期由治疗前平均Ⅲ期降至治疗后的Ⅱ期。和GnRH-a 相比,GnRH 拮抗剂治疗后不会出现血雌激素水平一过性升高的“点火效应”,作用理应更为迅速,但确切疗效需要与GnRH-a 比较后才能下结论。