影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制
肿瘤发生和发展是一个十分复杂的问题，除了外界致癌因素的作用外，机体的内在因素也起着重要作用，后者包括宿主对肿瘤反应以及肿瘤对宿主的影响。这些内在因素是复杂的，许多问题至今尚未明了，还有待进一步研究。机体的内在因素可分为以下几方面。
（一）遗传因素
有关肿瘤的研究，过去主要着眼于阐明基因突变、缺失、染色体重排等病理改变的发生机制，但是肿瘤的发生并非均可用癌基因突变学说来加以解释。实际上，表观遗传现象的发现将是肿瘤发生机制的又一研究方向。
1.印记与肿瘤易感性
人类遗传性疾病Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）患者常有母源的llp15.5缺失和IGF2基因的甲基化模式改变，该区域基因的正常印记发生变化将增加基因组不稳定性。患者对胚胎肿瘤，如Wilms瘤、横纹肌肉瘤和肝胚细胞瘤等具有易感性；某些印记基因在正常组织中双等位表达，而在某些特异组织中单等位表达，这将增加肿瘤的易感性，如MAS1基因和ZAC1基因在乳腺组织和卵巢中特异性印记，增加罹患乳腺癌和卵巢癌的风险，IGF 2R在某些组织的父源印记，增加了肝、乳腺、胃和结肠肿瘤发生的风险。根据“二次突变理论”，胚胎印迹的基因一旦发生遗传或表观遗传的异常将增加胚胎瘤的易感性。
3.印记与肿瘤的形成
印记基因可以通过三种途径参与肿瘤的形成：第一，印记区的印记丢失（LOI），可以使原癌基因过度表达，从而促进细胞生长，是人类肿瘤中普遍存在的遗传改变，如IGF2和H19是在多种组织中广泛印记的基因，而在子宫、乳腺、前列腺、胆囊、结肠、肺部和生殖细胞等多种恶性肿瘤中都发现了LOI现象。PEGl/MEST的LOI则与乳腺癌、肺癌和结肠癌发病相关。第二，印记的杂合性丢失（LOH）导致的抑癌基因沉默，如抑癌基因LOT1的LOH与乳腺癌和卵巢癌发生相关，而ARH1的LOH除与乳腺癌、卵巢癌发生相关外，还与囊泡状甲状腺癌的形成紧密相关。IGF2R的LOH与小鼠肝和乳腺肿瘤的形成相关，NNAT基因的LOH与儿童急性白血病有关，Kank基因的LOH与肾细胞癌相关。第三，印迹调控中心，通常指DMR的失活突变可使染色体上多个印记的原癌基因和抑癌基因异常表达。
4.印记与肿瘤的诊断和治疗
在生命诞生时已经形成的基因组印记可能是重要的癌前事件，而且每种类型的肿瘤都有相关基因的特定甲基化模式，这将可能成为肿瘤早期诊断又一潜在指标。目前主要的表观遗传学标记是应用甲基化PCR检测患者体液（血液、尿液和痰液）中微量DNA是否发生异常甲基化。人类肿瘤是否有遗传性以及遗传因素在人类肿瘤的发生上究竟起多大的作用？这是人们普遍关注并不断深入研究的课题。根据一些高癌家族系谱的分析，有以下几种不同情况：
（1）呈常染色显性遗传的肿瘤
如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉症、神经纤维瘤病等本身不是恶性肿瘤，但恶变率极高，有100%的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生恶变，成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和癌前疾病都属单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现，其特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。
（2）呈常染色体隐性遗传的遗传综合征
如患Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）时易发生白血病及其他恶性肿瘤，毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血病和淋巴瘤，着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人常伴有某种遗传缺陷，如免疫缺陷、染色体缺陷和内切酶等的缺陷。
（3）遗传因素与环境因素协同作用
二者在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要，决定这类肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。
总的说来，不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式，真正直接遗传的只是少数不常见的肿瘤。遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。Kundson（1974）提出二次突变假说（two hit hypothesis）来解释遗传性损害在肿瘤发生中的作用。以现代分子生物学的术语来描述这一假说是：以视网膜母细胞瘤为例，Rb基因定位于染色体13 q14，只有两条同源染色体上的Rb等位基因都被灭活，即需经两次突变后，才能使肿瘤发生。在家族性视网膜母细胞瘤患儿基因组中已经存在一个从父母得到的有缺陷的Rb基因拷贝，另一个Rb基因拷贝正常的（杂合型），因而只要再有一次体细胞突变，即可形成肿瘤（纯合型）。这种家族性视网膜母细胞瘤的患儿年龄小，双侧发病的较多。而在散发性的视网膜母细胞瘤的患儿，由于其两个正常的Rb等位基因都要通过体细胞突变而失活才能发病，故出现这种病例的可能性只有家族性的万分之一。而且发病较晚，多为单侧。
（二）宿主对肿瘤的反应
肿瘤免疫恶性转化是由于遗传基因的改变引起的。有些异常基因表达的蛋白可引起免疫系统的反应，从而使机体能消灭这些“非己”的转化细胞。如果没有这种免疫监视机制，则肿瘤的发生要比实际上出现的多得多。关于肿瘤免疫的研究不仅对肿瘤的发生有重要的意义，而且为肿瘤的免疫治疗指出了方向。
1.肿瘤抗原
引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原；②存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原。(https://www.daowen.com)
尽管在肿瘤特异性抗原的研究上花费了大量的时间和精力，企图寻找某种肿瘤的特异性抗原，但是现已在化学致癌的动物模型中发现，肿瘤特异性抗原是个体独特的，即不同个体中同一种致癌物诱发的同一组织学类型的肿瘤有不同的特异性抗原。因此用检测某种肿瘤特异性抗原来诊断或用某抗体来治疗某些肿瘤的可能性在目前尚不存在。肿瘤特异性抗原的个体独特性的原因是，癌变时癌基因发生突变的随机性引起异常蛋白的随机出现，因而无法产生特定的针对某一类肿瘤的抗原，
肿瘤相关抗原在肿瘤中的表达，推测与遗传因素的改变有关。它们又可分为两类：肿瘤胚胎抗原和肿瘤分化抗原。前者在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不见于成熟组织，但可见于癌变组织。例如在胚胎肝细胞和肝细胞性肝癌中出现的甲胎蛋白以及在胚胎组织和结肠癌中出现的癌胚抗原。后者是指肿瘤细胞具有的与分化程度有关的某些抗原，例如前列腺特异抗原见于正常前列腺上皮和前列腺癌细胞。肿瘤相关抗原在有关肿瘤的诊断上是有用的标记，也可用此制备抗体，用于肿瘤的免疫治疗。
2.抗肿瘤的免疫效应机制
肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液免疫为辅。参加细胞免疫的效应细胞主要有细胞毒性T细胞（CTL）、自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞。CTL被白细胞介素2（IL-2）激活后可以通过其T细胞受体识别肿瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体（major histocom Patibility compolex，MHC）I型分子而释放某些溶解酶将肿瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤（如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致的肿瘤）时特别明显。NK细胞是不需要预先致敏的、能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。由IL-2激活后，NK细胞可以溶解多种人体肿瘤细胞，其中有些并不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是抗肿瘤免疫第一线的抵抗力量。NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和抗体介导的细胞毒作用（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）。巨噬细胞在抗肿瘤反应中是与T细胞协同作用的：T细胞产生的干扰素α可激活巨噬细胞，而巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（TNFα）和活性氧化代谢产物在溶解肿瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞。体液免疫参加抗肿瘤反应的机制主要是激活补体和介导NK细胞参加的ADCC。
3.免疫监视
免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力证据是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的患者中，恶性肿瘤的发病率明显增加。先天性免疫缺陷病（如X-性联无γ球蛋白血症）的患者有5%发生恶性肿瘤，这比对照组高出200倍，在器官移植的受者和AIDS患者中发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化每伴有免疫功能普遍下降，这在晚期患者尤为突出。相反，有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者，由于机体免疫功能增高，肿瘤可发生自发消退。但大多数恶性肿瘤乃发生于免疫功能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统，其机制还不清楚，可能与下列因素有关：①在肿瘤生长过程中，具有较强抗原性的亚克隆被免疫系统消灭，而无抗原性的或者抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤；②CTL攻击肿瘤细胞时要识别肿瘤细胞膜上的I型MHC抗原，故肿瘤细胞MHC抗原表达的丧失或减少，会使肿瘤细胞避开CTL的攻击；③许多致癌因素同时也抑制宿主的免疫反应，如化学致癌物和电离辐射等；④肿瘤产物也可以抑制免疫反应，如由许多肿瘤分泌的转化生长因子B（TGF-B）就是一种潜在免疫抑制剂；⑤肿瘤引发的有些免疫反应，如抑制性T细胞的激活，本身就可抑制对肿瘤的免疫反应。
4.肿瘤的免疫治疗
随着对于程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）研究的不断进步及深入，免疫治疗再次成了肿瘤综合治疗中的前沿话题。早在19世纪末，Coley（1991年再版）就报道了在将灭活细菌注射进肉瘤后，可致肿瘤缩小，肿瘤的免疫治疗这一概念从此刻被首次提出。随着技术水平的不断进步，人们对于免疫系统与肿瘤发生、发展之间关系的理解逐渐加深，初步认识了免疫系统在遏制肿瘤进展过程中起到的关键作用及肿瘤本身演化逃避免疫监视的机制。迄今为止，对于肿瘤的免疫治疗主要包括免疫检查点阻断、肿瘤疫苗和过继性免疫治疗，这些免疫治疗方法在多种肿瘤中得到了应用，并取得了一定的疗效，在胃癌的治疗中也有了部分报道。
（二）其他与肿瘤发病有关的因素
1.内分泌因素
内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生发展有密切的关系，如乳腺癌的发生发展可能与患者体内雌激素水平过高或雌激素受体的异常有关。乳腺癌在妊娠期和哺乳期发展得特别快，切除卵巢或用抗雌激素治疗可使肿瘤明显缩小。此外，激素与恶性肿瘤的转移及扩散也有一定的关系，如垂体前叶激素可促进肿瘤的生长和转移，肾上腺皮质激素对某些造血系统的恶性肿瘤有抑制其生长和转移的作用。
2．性别和年龄因素
（1）性别因素
肿瘤的发生在性别上有很大的差异，除生殖器官肿瘤及乳腺癌在女性中明显较多见外，胆囊、甲状腺及膀胱等器官的肿瘤也是女性多于男性。肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌和结肠癌等则以男性为多见。性别上的这种差异，其原因除一部分与女性激素有关外，主要可能与男女的性染色体不同和某一性别较多地接受某种致癌因子的作用有关。
（2）年龄因素
年龄在肿瘤的发病上也有一定的意义。一般来说，肿瘤的发生随年龄的增大而增加，这可用体细胞突变累积来解释。而多见于幼儿和儿童的肿瘤，常与遗传性的基因损害有关，如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤和神经母细胞瘤等。
3．种族和地理因素
某些肿瘤在不同种族或地区中的发生率有相当大的差别，如欧美国家的乳腺癌年死亡率是日本的4~5倍，而日本的胃癌年死亡率比美国高7倍。在中国广东、四川和香港等省和地区以及新加坡等的广东人中，鼻咽癌相当常见而且发病年龄较轻，这说明肿瘤与种族有一定的关系。但是也有移民材料说明移居美国的华侨和日侨中，胃癌的发生率在第三代已有明显的下降。因此地理和生活习惯在癌症发生中可能也起到一定的作用。
综上所述，随着分子生物学的发展，近年来对于肿瘤的病因与发病机制的研究有了很大进展。但是肿瘤的发生发展是异常复杂的，目前了解的只是冰山一角，还有许多未知的领域，但以下几点是迄今比较肯定的：①肿瘤从遗传学上的角度上来说是一种基因病。②肿瘤的形成是肿瘤细胞单克隆性扩增的结果。③环境的和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质（DNA）改变的主要靶基因是原癌基因和肿瘤抑制基因，原癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因的失活可导致细胞的恶性转化。④肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果．而是一个长期的分阶段的，多种基因突变积累的过程。⑤机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。