二、联合化疗
（一）5-Fu+顺铂
5-FU联合顺铂已成为晚期食管癌最常用的化疗方案之一，早期报道有效率为15%~45%。Meta分析显示5-FU+DDP治疗食管鳞状细胞癌的有效率为42%~62%，治疗食管腺癌的有效率为27%~48%。
（二）紫杉类
（1）紫杉醇+卡铂：El-Rayes BF等在一项Ⅱ期临床试验中采用紫杉醇（PTX）联合卡铂（CBP）治疗晚期食管癌患者31例，具体为PTX 200mg/m2 d1+卡铂AUC=5 d1，每3周1个周期，结果显示：有效率为43%，中位有效持续时间为2.8个月，中为生存时间为9个月，1年生存率为43%，主要的3/4级毒性为中性粒细胞减少（52%），无治疗相关性死亡。该方案疗效尚可。
（2）紫杉醇+顺铂：多项Ⅱ期临床研究证实，紫杉醇联合顺铂（DDP）进行化疗，有效率可达到40%~50%。Van der Gaast A等在I期临床试验证明紫杉醇（PTX）联合顺铂（DDP）双周方案的可行性，具体为PTX 180mg/m2+DDP 60mg/m2，每2周重复。Polee MB等开展了一项Ⅱ期临床研究，入组51例患者，有效率43%，其中CR4%、PR39%，疾病稳定率为43%，中位生存时间为9个月，患者耐受可。
（3）紫杉醇+顺铂+5-FU：Ilson DH等探讨紫杉醇（PTX）+顺铂（DDP）+氟尿嘧啶（5-FU）联合方案治疗晚期食管癌共61例，具体为PTX 175mg/m2 d1+DDP20mg/m2 d1~5+5-FU1000mg/m2 d1~5，每3周为1个周期，结果显示：RR48%，中位OS为10.8个月，46%患者需要减量，48%需要住院来处理不良反应，其中最明显的是发热性粒细胞缺乏，虽然毒性明显，但可处理。
Tu L等报告的回顾性分析36例上段食管癌患者，治疗方案为TP方案（紫杉醇+顺铂）+放疗，其中PTX 135mg/m2 d1+DDP 75mg/m2 d1，每3周为1个周期，放疗剂量平均60 Gy。结果显示1、2年生存率分别为83.3%、42.8%，中位PFS及OS分比为12.0个月、18.0个月；3级中性粒细胞减少、放疗诱导的食管炎、放射性皮炎分别为13.9%、8.3%、22.2%。研究表明该方案有效。
（三）奈达铂
奈达铂（NDP）是第二代的铂类化合物，顺铂的衍生物，其抗肿瘤的作用类似于DDP，但其肾毒性、胃肠道毒性均低于DDP。
奈达铂+5-FU：Yoshioka T等采用奈达铂+5-FU治疗晚期食管癌。化疗剂量：奈达铂80或100mg/m，+5-FU 350mg/m2或500mg/m2CIV 24h d1-5。治疗17例转移、复发或肿块大不能切除的食管癌，15例患者可评价疗效及不良反应。结果：有效率为52.9%，获得PR患者的中位有效时间为7个月，不良反应轻，患者易耐受。
紫杉醇+奈达铂：Cao等采用PTX 175mg/m2 d1+NDP 80mg/m2 d1，每3周为1个周期，共治疗初治的晚期食管癌48例。结果：RR为41.7%，中位疾病进展时间为6.1个月，中位OS为11.5个月，估计1年OS率为43.8%，2年OS率为10.4%。不良反应以血液学为主，其中3/4级贫血为13.0%，3级白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少分别为17.4%、17.4%、4.3%。Gong Y等评价了奈达铂联合紫杉醇治疗转移性食管癌39例，方案：奈达铂80mg/m2 d1+PTX 175mg/m2 d1，每21天为1个周期。有效率为43.6%，其中CR为2.6%、PR为41%，中位PFS为6.1个月，中位OS为10.3个月，不良反应为3/4级中性粒细胞减少为7.7%、3/4级恶心／呕吐为7.7%。该方案很有临床应用前景。
（四）多西他赛为主的联合方案
（1）多西他赛联合顺铂：Schull等报告了一项Ⅱ期临床研究的结果，采用DOC 75mg/m2，联合DDP50mg/m2 d1、d15，28天重复，共治疗37例晚期食管癌患者，获RR4690，其中CR4例，中位生存时间为11.5个月，毒副作用耐受良好。(https://www.daowen.com)
（2）DCF方案：DCF方案用于治疗晚期食管癌的研究报道较多．但样本量均偏小。Ferri LE等开展了一项多中心Ⅱ期临床研究，采用DCF方案治疗11例晚期食管腺癌患者，其中DOC 75mg/m2 d1+DDP 75mg/m2 d1+5-FUmg/m2 d1 CIV 24h d1~5，每3周为1个周期，共行3个周期。结果表明，围术期DCF对食管腺癌患者是高效、可耐受的治疗方案。Tamura S等采用DCF方案治疗，方案为DOC 60mg/m2 d1+DDP 70mg/m2 d1+5-FU 600mg/m2 CIV 24h d1~5，每4周1个周期，治疗转移性食管鳞状细胞癌（SCCE）22例，3例CR、7例PR，总有效率为45.4%；3~4级血液学毒性分别为白细胞减少52%、中性粒细胞减少76%，发热性中性粒细胞减少21%。
（3）多西他赛+伊立替康：Burtness B等采用DOC联合伊立替康方案治疗26例不能手术切除／转移性食管癌，具体方案：DOC 35mg/m2 d1、d8+伊立替康50mg/m2 d1、d8：每21天重复，治疗3个周期。有效率为30.7%，中位疾病进展时间为4.0个月，中位OS为9.0个月；主要毒性为腹泻、中性粒细胞减少、高血糖。研究认为DOC与伊立替康联合方案在治疗晚期食管癌上具有前景。
（五）以伊立替康为主的方案
伊立替康（CPT-11）为半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA拓扑异构酶I抑制剂。单药周剂量CPT-11（125mg/m2）治疗晚期食管癌的ORR为15%。CPT-11与DDP联合是最常用的联合化疗方案。
（1）伊立替康联合顺铂：Ilson DH等用CPT-11 65mg/m2联合DDP30mg/m2，每周1次，连用4周，6周重复，共治疗晚期食管癌36例。结果显示有效率（RR）为57%，中位OS为14.6个月。在该研究中，由于CPT-11、DDP均为周剂量给药方式，故不良反应发生率低，患者的耐受性好。
（2）伊立替康+S-l：Nakajima Y等采用伊立替康+S-1治疗晚期食管腺癌与胃食管结合部癌共10例，方案为伊立替康80mg/m2 d1、d8+S-180mg/m2 d1~14。共给予65个周期化疗，中位PFS为8.4个月，中位OS为19.1个月；仅20%的患者为中性粒细胞减少。伊立替康与S-1联合方案治疗食管腺癌有效，患者可耐受。
（六）吉西他滨为主的方案
（1）吉西他滨联合顺铂方案：Millar J等采用吉西他滨联合顺铂治疗不能手术或转移性食管癌，具体化疗方案为吉西他滨1250mg/m2 d1、d8+顺铂75mg/m2 d1，每21天为1个周期。人组19例患者后，吉西他滨下调至1000mg/m2，共治疗42例患者。结果显示：有效率为45%，中位生存时间为11个月，鳞状细胞癌的疗效优于腺癌。另外，37%出现3/4级中性粒细胞减少，非血液学毒性包括乏力、恶心／呕吐，均易处理。
（2）吉西他滨联合伊立替康方案：临床前资料显示吉西他滨与伊立替康具有剂量依赖性的协同作用，Williamson等用吉西他滨1000mg/m2，第1、8天，CPT-11100mg/m2，第1、8天，每21天为1个周期。共治疗57例晚期食管癌及胃食管结合部癌患者，中位PFS和中位OS分别为3.7个月和6.3个月，6个月无进展生存率估计为25%。此方案毒副作用较大，限制了进一步的临床研究。
（七）以雷替曲塞为主的方案
雷替曲塞（RTX）是一种喹唑啉叶酸盐类似物，为新型水溶性TS特异性选择性抑制剂。通过叶酸盐转运载体（RFC）转运至细胞内，被多聚谷氨酰合酶（FPGS）代谢为多聚谷氨酰化合物，选择性抑制TS，从而产生抗肿瘤作用。由于5-FU需要静脉持续输注所带来的心脏毒性以及频繁出入院、使用静脉泵等，对于不适合或不能耐受5-FU的晚期肿瘤患者，RTX作为优先选择的替代治疗药物。
最早，Eatock等在晚期胃癌、胃食管结合部癌、食管癌患者中进行了I期临床研究，选择RTX2mg/m2、2.5mg/m2和3mg/m2三个剂量等级，三个剂量等级均与顺铂和表柔比星联合治疗，其中顺铂60mg/m2、表柔比星50mg/m2，每3周重复。结果：RR为38%，中位OS为9.9个月，研究者建议采用RTX 2.5mg/m2作为后续的Ⅱ期临床研究的推荐剂量。
Mackay等用ECT方案治疗21例不能手术切除的或转移性胃食管腺癌患者，具体化疗方案为表柔比星50mg/m2+顺铂60mg/m2+雷替曲塞2.5mg/m2，每3周重复，至少行3个周期化疗。结果：RR为29%，疾病稳定（SD）为19%，中位疾病进展时间为19周，毒性较明显，但可耐受。