化疗药物和方案
数十年来，5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）是晚期结直肠癌唯一的活性药物。但是自200O年以来，下列药物获批使这种局面大为改观：包括伊立替康、奥沙利铂、三种针对血管内皮生长因子（贝伐珠单抗bev）和表皮生长因子受体（西妥昔单抗C225、帕尼单抗）的人源化单克隆抗体，以及阿柏西普静脉剂型（全人源化的重组融合蛋白，人VEGF受体-1和2的VEGF结合部分融合人免疫球蛋白Gl的Fc段），还有瑞格非尼（VEGF受体1～3激酶、间质激酶和致癌性激酶的活性抑制剂）。另外，临床上也能使用口服用活氟尿嘧啶类药物，如卡培他滨和S-1。
（一）氟尿嘧啶类药物
5-FU作为晚期结直肠癌的基础药物在过去40多年中一直是重要的化疗主体。作为细胞毒性药物，它通过抑制胸苷酸合成酶（TS）破坏DNA合成，而静注5-FU还具有抑制RNA合成的作用。FU在体内快速代谢成不具活性的代谢产物，有极小部分患者（约1.8%）存在二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏，因无法正常代谢可能导致致命性的毒副作用。
5-FU有静推和静滴两种给药方式，前者有效率在10%左右，后者有效率更高，但两者对长期生存差异不显著。静推给药出现3度或4度中性粒细胞缺乏比例更高（31% vs.4%），而静滴出现手足综合征更多（34% vs 13%）。
亚叶酸钙（LV）可以与TS结合成更稳定的结构，通过延长对酶的抑制起到增强FU细胞毒性的作用。相比单用5-FU静推，FU/LV能够提高一倍的疗效（两篇meta分析数据分析提示：21% vs 11%），甚至提高了10%的一年生存率。在奥沙利铂和伊立替康未问世前，FU/LV方案一直是晚期结直肠癌的标准一线治疗，甚至在新药问世后，对于不可耐受联合化疗毒性反应的患者FU/LV仍是值得推荐的治疗方案。
5-FU和LV联合治疗具有几种组合模式，临床中应用较多的有如下几种。
静脉推注：Mayo方案（5-FU 425mg/m2 iv，LV 20mg/m2，d1—d5，q4—5w）和改良的Mayo方案（5-FU 370mg/m2 iv，LV 200mg/m2，dl—d5，q4—5w）；Roswell Park方案（5-FU 500mg/m2 iv，LV 500mg/m2，每周给药，连续6周，休2周）。每月给药的方案发生中性粒细胞缺乏和口腔黏膜炎事件更多，而每周给药出现腹泻比例更高，5天静脉推注的方案在女性患者中毒性反应大于男性，因此相对而言，每周用药的Roswell Park方案更为广泛应用。
短程静脉滴注：de Gramont方案（LV 200mg/m2，5-FU 400mg/m2 iv，600mg/m2 civ 22h，d1—2，q2w），相比静推方案，静脉滴注具有更好的疗效和无进展生存期（PFS），中位总生存时间（OS）有延长趋势（62周vs 57周，P=0.067）。静脉滴注方案出现血液学毒性和胃肠道反应的比例都相对更低，因此，在之后的联合奥沙利铂或伊立替康为基础的方案中多选择了静脉滴注的FU/LV。
虽然5-FU用药持续时间不同的机制尚不完全明确，但持续静滴有益于疗效和降低毒性反应可能与以下几个因素有关：①药物代谢、吸收及消除通常具有昼夜节律；②绝大多数细胞内解毒周期与休息-活动周期相关联；③靶细胞对药物的暴露受到了昼夜节律以及细胞内解毒机制的影响，干扰了药物的药代动力学。因此对于超过24h用药的5-FU持续静脉滴注具有更好的疗效。目前在常用的联合化疗方案中FU/LV常用：LV 400 mg/m2，5-FU 400 mg/m2 iv，2400mg/m2，civ，46h，q2w。
除了静脉用药的5-FU外，氟尿嘧啶类药物还有一些新型的口服制剂，如卡培他滨。卡培他滨本身无细胞毒性，但在体内经羧酸酯酶、胞苷脱氨酶和胸苷酸磷酸化酶（TP）转变为具有细胞毒性的5-FU。它利用肿瘤组织中TP的活性比在正常组织中高的特性，达到选择性肿瘤内激活的目的，从而最大限度地降低了5-FU对正常人体细胞的损害。研究表明口服卡培他滨单药（1250 mg/m2，Bid，d1—14，q3w）与静脉推注FU/LV（Mayo方案）具有相似的疗效，甚至客观有效率更高（25% vs 16%）。目前没有随机临床试验比较卡培他滨单药与5-FU/LV静脉滴注的方案。高胆红素血症和手足综合征是常见的卡培他滨的副反应。
雷替曲塞是一种叶酸抑制剂，也是TS抑制剂。可以作为DPD缺乏患者的FU代替物。虽然尚未在美国上市，但有研究报道对于伊立替康或奥沙利铂失败的二线治疗中可以考虑采用。
（二）奥沙利铂
奥沙利铂是二氨基环己烷的铂类复合物，阻断DNA的复制和转录，是唯一一个被证明在晚期肠癌中联合FU治疗有效的铂类药物。早年有Ⅱ期临床研究曾报道奥沙利铂单药一线治疗有效率在20%—25%，但之后的随机对照临床研究显示单药治疗疗效极低。因而，单药奥沙利铂不作为晚期肠癌的一线选择。
奥沙利铂联合FU/LV具有协同作用，3个欧洲的Ⅲ期临床研究比较了奥沙利铂联合5-FU/LV（FOLFOX）与单用5-FU/LV的一线治疗的疗效结果，均提示L–OHP联合5-FU/LV有效率提高一倍，PFS较单用5-FU/LV延长约3个月，但OS均无差别。而3项研究中患者治疗失败后大多接受了后续奥沙利铂或伊立替康化疗。对照组的生存期比5-FU时代有了显著的改进，间接提示后续治疗具有生存益处。3个试验总的生存期的改善显而易见，可能与先后接受过所有3个有效药物治疗的患者比例高有关。
在de Gramont开展的Ⅲ期研究中，420例晚期初治的结直肠癌患者随机进入FU/LV组（de Gramont方案：LV 200mg/m2 dl～2，5-FU 400mg/m2 d1—2，5-FU 600 mg/m2，civ，22 h，d1—2）和FOLFOX4组（奥沙利铂85mg/m2 dl+de Gramont方案），两组客观有效率分别是51%和22%，PFS为9个月和6.2个月，OS为16.2个月和14.7个月。加用奥沙利铂后3/4度粒细胞缺乏（42% vs 5%）和腹泻（12% vs 5%）发生率相对更为多见。此研究奠定了FOLFOX4方案在晚期结肠癌中一线治疗的地位。
随后法国FFCD2000-05研究对奥沙利铂和FU/LV的剂量做了改良，采用奥沙利铂100mg/m2联合simplified LV5FU2（LV 400mg/m2，5-FU 400mg/m2 iv，2400 mg，civ，46 h）的FOLFOX6方案对比simplified LV5FU2，联合用药组客观有效率（58% vs.24%）和PFS（7.6个月vs 5.3个月）显著提高，中位OS两者相似（16.2个月vs.16.4个月）。这种改良的FOLFOX6方案也在临床上广泛应用。
奥沙利铂联合口服卡培他滨（XELOX）也是常用的结肠癌一线、二线治疗方案。根据Ⅱ期研究结果：采用奥沙利铂130mg/m2，dl，卡培他1000mg/m2，bid，dl—14，每3周重复的方案，患者客观有效率在36%—55%，中位OS在19.5个月左右。在超过70岁的老年患者也有采用低剂量起始奥沙利铂（85mg/m2）联合卡培他滨的方案，如果患者能耐受，后续第2、3个疗程时奥沙利铂剂量可以升高到110mg/m2和130mg/m2，该方案客观有效率达到41%，中位OS接近初始即为130mg/m2奥沙利铂高剂量方案（14.4个月），该研究中仅5%患者出现3或4度血液学毒性，8%患者出现外周神经毒性，13%患者出现严重的手足综合征，对老年患者耐受性良好。
联合两种氟尿嘧啶类药物制剂，究竟FOLFOX方案好还是XELOX方案更优？多项随机对照研究显示XELOX方案与FOLFOX方案疗效和耐受性基本相当，但两者毒副反应谱有所不同。
TREE-1研究：作为一项Ⅱ期研究，随机150例患者进入FOLFOX6组、XELOX组或bFOL组（奥沙利铂85mg/m2，dl—15+LV 20mg/m2，qw连续3周休1周+5-FU 500 mg/m2，iv qw，连续3周休1周），研究发现FOLFOX与XELOX方案在有效率、TTP和OS上无显著性差异。但XELOX组患者出现手足综合征、3/4度恶心、呕吐和神经毒性（38% vs.FOLFOX 21%）比例更高，也因毒性反应终止治疗；而FOLFOX组患者出现3/4度中性粒细胞缺乏的比例更高（53% vs.XELOX 15%），而两组在3/4度腹泻发生率上基本一致，均为31%。
AIO研究：入组474例患者随机进入XELOX组（奥沙利铂用法较为特殊：70 mg/m2 dl、8）和FUFOX组（奥沙利铂50mg/m2+5-FU 2000 mg/m2，civ，24 h+LV 500 mg/m2，均为dl、8、15、22，每5周重复）。结果显示XELOX和FUFOX组在客观有效率（54% vs.48%）、PFS（8个月vs.7.1个月）和OS（18.8个月vs 16.8个月）上无显著性差异。
系统综述，回顾性分析了6项Ⅱ期或Ⅲ期XELOX对比FOLFOX方案一线治疗的临床研究数据，结果发现XELOX方案相对有效率更低，但有效率的下降并未转化为生存的影响，两者在PFS和OS上无差别，XELOX组患者出现血小板下降和手足综合征反应更多，而FOLFOX组出现中性粒细胞缺乏比例更高。
综上所述，XELOX和FOLFOX在疗效上基本相似，但口服卡培他滨不需要静脉置管，用药相对便捷，但出现血小板下降和手足综合征的副作用大。在美国，更多患者会考虑采用卡培他滨低剂量（850mg/m2）联合奥沙利铂（TREE-2研究中方案），而亚洲和欧洲国家往往采用卡培他滨1000mg／m2联合奥沙利铂（TREE-1方案）。对老年患者，可以考虑低剂量奥沙利铂（850 mg/m2）联合卡培他滨（850—1000mg/m2）方案，耐受性相对良好。
Sl也是口服氟尿嘧啶类药物，包含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾3种成分。Sl联合奥沙利铂的方案（SOX）也有在晚期结肠癌中探讨，在韩国开展的一项非劣效性随机多中心Ⅲ期研究中，入组了340例晚期一线结肠癌患者接受SOX方案或XELOX方案，结果发现SOX方案不劣于XELOX案（PFS：HR 0.79，95%CI 0.6—1.04），而且有效率高于XELOX（48% vs 36%），但3/4度中性粒胞缺乏、血小板下降和腹泻反应更多见。SOFT研究中在SOX方案的基础上加用bev，结果发现在512例日本一线晚期结肠癌患者中SOX/bev不劣于FOLFOX/bev，两组中位PFS分别为11.5个月和11.7个月，客观有效率相似，分别为61%和62%。因此，SOX也可以作为亚洲人群中晚期结肠癌一线治疗的选择，但S1在美国尚未批准上市。
奥沙利铂为主的方案也可以应用于一线伊立替康治疗失败的晚期结直肠癌。有4项临床研究就此做了探讨。
（1）随机Ⅲ期GERCOR临床研究中，FOLFOX和FOLFIRI两组在PD后交叉互换，一线FOLFIRI方案治疗失败后采用FOLFOX6二线治疗患者的有效率为15%，PFS为4.2个月。
（2）一项在美国和加拿大开展的大规模随机Ⅲ期临床研究中，812例伊立替康治疗失败的晚期结肠癌患者随机分为三组，一组接受奥沙利铂单药（85 mg/m2，每2周重复），一组采用de Gramont FU/LV方案（LV 200mg/m2，5-FU 400mg/m2，iv，600mg/m2，civ，22 h，dl—2），另一组为FOLFOX4方案。研究数据报告显示FOLFOX4组客观有效率显著高于奥沙利铂单药和FU/LV组（9.6% vs 1.1%和0.7%）；中位TTP时间FOLFOX4组显著高于FU/LV（4.2个月vs.2.1个月），同时更多的患者从FOLFOX4方案获得症状好转（28% vs 15%），中位OS分别为9.8个月和8.7个月。虽然FOLFOX4组出现3/4度毒性反应（如腹泻、恶心呕吐、中性粒细胞缺乏等）比例更高，但并未因此导致治疗提前终止率或治疗相关死亡率的升高。
（3）另一项美国的随机Ⅱ期临床研究也发现了类似的结果，214伊立替康和FU单药序贯治疗失败后的患者随机分组接受de Gramont FU/LV方案或FOLFOX4方案化疗。FOLFOX4组患者客观有效率更高（13% vs.2%），TIP时间更长（4.8个月Vs 2.4个月），但两者总生存时间接近。
（4）另一项Ⅲ期非劣效性研究入组627例一线伊立替康/FU治疗失败后的晚期结肠癌患者，随机人组FOLFOX4或XELOX组，观察奥沙利铂二线治疗的疗效，发现XELOX方案在有效率、TTP和中位OS上均不劣于FOLFOX4。
因此，奥沙利铂联合FU/LV（FOLFOX）在美国被批准用于一线伊立替康治疗失败后治疗结束6个月内复发进展的晚期结直肠癌。奥沙利铂联合卡培他滨的方案可用于不愿意接受中心静脉置管的患者，但鉴于奥沙利铂存在外周神经毒性，中心静脉置管可以减少奥沙利铂引起的输注疼痛。
神经毒性是奥沙利铂的主要毒性反应，可分为可逆性蓄积性感觉神经病变和急性感觉神经综合征，前者以远端感觉缺失和感觉障碍为主要表现，累积剂量达到850mg/m2后，出现3度感觉神经病变的发生率为10%—15%，并会随着剂量进一步累积症状加重；后者以突发的手足、口周区域感觉缺失和感觉障碍为主要表现，可伴有下颌关节僵硬，咽喉麻痹虽罕有发生，但一旦出现往往十分严重。在奥沙利铂输注期间应避免口服冰冷液体、触碰金属或冰冷物品。可通过延长静脉输注的时间（从2h延长至6h）避免急性感觉神经综合征的再次发生。
急性输注反应也是奥沙利铂的一个重要毒性反应，约25%接受奥沙利铂治疗的患者可能会出现皮疹、发热、视觉以及呼吸系统症状。轻、中度反应患者可以考虑予以苯海拉明和激素对症处理，待症状缓解后继续用药，并延长静滴时间或减少剂量。
（三）伊立替康
伊立替康是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，破坏DNA的双链结构。无论是单药、还是联合FU或其它靶向药物在晚期结肠癌中均有效。
伊立替康单药可用于5-FU治疗失败的患者，相比最佳支持治疗，单药伊立替康提高一年生存率（36% VS.14%）和生活质量。
有四项Ⅲ期临床试验证实伊立替康联合FU/LV相比单用FU/LV具有更好的生存优势，具体如下：
（1）欧洲Douillard研究入组387例初治的晚期结直肠癌患者，随机进入FU/LV组（5-FU 2600mg/m2，24h，LV 500mg/m2，qw或LV 200mg/m2，5-FU 400mg/m2，iv，600mg/m2 civ，22h，d—2，q2w）和伊立替康联合FU/LV组（伊立替康80mg/m2+5-FU 2300mg/m2，24h，LV 500mg/m2，qw或伊立替康180mg/m2 d1+LV 200mg/m2，5-FU 400mg/m2，iv，600mg/m2 civ，22h，d1—2，q2w）。联合用药组有效率（49% vs 31%）、至疾病进展时间（TTP，6.7个月vs 4.4个月）和OS（17.4个月vs 14.1个月）均获得显著提高。联合用药组中出现伊立替康相关的毒性反应更多，如3/4度的腹泻（44% vs.27%）和中性粒细胞缺乏（29% vs 2%—4%），但均可控，不具有蓄积性。
（2）另一项欧洲EORTC 40986研究入组430例晚期结肠癌患者，随机分为单周FU/LV静滴组和伊立替康联合FU/LV组，研究也发现加入伊立替康后有效率和PFS明显提高，OS虽也有提高（20.1个月vs.16.9个月），单位达到统计学差异。
（3）美国Saltz等学者开展的研究采用的是静脉推注FU/LV联合伊立替康（IFL方案：伊立替康125mg/m2，5-FU 500mg/m2，iv，LV 20mg/m2，iv，每周重复，连续4周，休2周），虽然IFL方案相比静脉注射FU/LV（5-FU 425mg/m2，iv，LV 20mg/m2，iv，连续5天，每4周重复）具有更好的疗效优势，但IFL方案毒性反应较静脉滴注FU/LV联合伊立替康（FOLFIRI方案）更为严重。因此，IFL方案已不作为伊立替康联合FU/LV的优选给药方案。
（4）BICC-C研究比较了3种不同的含CPT-11和氟尿嘧啶类药物的方案，患者随机进入5-FU静脉滴注联合CPT-11（FOLFIRI）组、改良的IFL（mIFL）组或卡培他滨联合CPT-11（CapelIRI）组。FOLFIRI组PFS比mIFL组（7.6个月和5.9个月，P=0.004）和CapeIRI组（7.6个月和5.8个月，P=0.015）明显延长，OS在FOLFIRI组达到23.1个月，mIFL组17.6个月（P=0.087），CapelIRI组18.9个月（P=0.27）。Ⅲ度以上不良反应CapeIRI组最多，FOLFIRI组最少。该研究显示FOLFIRI在疗效和安全性方面优于mIFL或CapeIRI。FOLFIRI方案应作为晚期结直肠癌一线治疗的选择。
伊立替康能否与卡培他滨联合获得与FU/LV同样的疗效呢？早年两项Ⅲ期研究因为伊立替康联合卡培他滨的毒性反应较大而提早终止了这样的组合。BICC-C研究中，CAPIRI组患者在腹泻和脱水的发生率上显著高于FOLFIRI和mIFL组，而且未带来疗效上的优势；CORCT 41005研究直接比较FOLFIRI方案和CapeIRI方案的疗效和安全性，研究早期既有8例患者发生了治疗相关性死亡，其中6例在CapeIRI组，而2例发生在FOLFIRI组，CapeIRI组有61%的患者需要减量，而在FOLFIRI组仅有7%，因而提前终止了该项研究。然而最新的一篇Mete分析同时纳入了6项临床研究探讨了CapeIRI（加或不加bev）与FOLFIRI方案（加与不加bev）的疗效和毒性，其中包括了以上两项Ⅲ期研究，也加入了新近开展的同时联合bev用药的几项研究，Mete分析结果提示，CapeIRI与FOLFIRI具有相似的疗效和安全性。目前CapeIRI方案可以作为FOLFIRI方案的一种替代，但仍未作首选推荐，如何选择更为合适的剂量提高疗效和耐受性，尤其是对老年患者，需要进一步的探索。(https://www.daowen.com)
伊立替康也可用于奥沙利铂失败后的二线治疗，汇总三项临床试验，FOLFIRI方案二线治疗有效率在4%—20%，PFS在2.5—7.1个月。
SN-38是伊立替康的活性代谢产物，通过尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶（UGT1A1）代谢。个体存在UGT1A1的多态性，现已发现UGT1A1多态性与伊立替康的毒性反应相关。北美人群中10%的患者存在UGT1A1*28等位基因纯合子突变（UGT1A1 7/7），这些患者出现伊立替康引起的胃肠道反应和中性粒细胞缺乏风险高；但中国人群中UGT1A1 7/7型比例仅4.3%，但亚洲人群中存在有UGT1A1*6突变，GUT1A1*6G/A或A/A型患者酶活性较低，出现3/4度腹泻和粒缺的风险也增高。有研究提示可以根据UGT1A1基因突变检测的结果选择伊立替康使用的剂量。
究竟先用奥沙利铂为基础的方案还是伊立替康为基础的方案尚无明确定数，两者在毒性反应上各有差异，可以根据患者的意愿和肿瘤的特性做个体化选择。尽可能地让患者接受到所有有效的化疗药物和方案，相比用药先后的选择对患者的整体获益更为关键。
（四）奥沙利铂为基础的化疗对比伊立替康为基础的化疗
鉴于奥沙利铂和伊立替康均具有良好的疗效，两者联合FU/LV究竟孰优孰劣？如下几项研究对这一问题进行了探索。
1.N9741研究
该研究入组了795例患者，随机进入IFL、FOLFOX4或IROX（奥沙利铂85mg/m2，d1，伊立替康200mg/m2，d1，q3w）方案组。由于FOLFOX组较IFL组显示出显著的疗效优势且毒性反应小，该研究被提早揭盲。FOLFOX4组无论是在客观有效率（45% vs 31%）、TTP（8.7个月vs 6.9个月）还是OS（20个月vs 15个月）上均优于IFL。接受IFL治疗患者出现脱发、腹泻、呕吐、恶心以及粒缺发热比例更高；接受FOLFOX4治疗患者因出现蓄积性感觉神经毒性而停止治疗比例较高。而在之后的更新数据中，FOLFOX也较IROX方案显示在有效率（43% vs 36%）、TTP（9.2个月vs 6.7个月）和0S（19.5个月vs 7.3个月）的优势。超过70岁的患者接受IROX方案出现3度及以上血液学毒性反应明显升高。
2．欧洲和亚洲的研究
较之N9741中伊立替康联合的是静脉推注的5-FU/LV，可能造成对后续疗效的影响，因此之后2项欧洲研究和1项日本研究采用了一线bev联合FOLFOX或bev联合FOLFIRI方案对比研究，结果发现用静康联合的是静脉滴注的5-FU/LV后，FOLFOX和FOLFIRI方案疗效相当。
3.GERCOR研究
采用的是FOLFOX6的方案随机对比FOLFIRI（伊立替康180mg/m2，LV 200或400mg/m2，5-FU 400mg/m2，iv，5-FU 2400～3000mg/m2，civ，46h，q2w）方案，226例初治患者允许在随机方案治疗失败后交替到另一试验方案。两组患者治疗有效率（54% vs 56%）、PFS（8个月vs 8.5个月）和OS（20.6个月vs 21.5个月）结果都很相近。入组至二线治疗后PFS分别为14.2个月和10.9个月（P=0.64）；OS分别为21.5个月和20.6个月（P=0.99）。该研究主要终点是PFS，两种用药顺序在PFS和OS方面差别无统计学意义。先用FOLFIRI组Ⅲ、Ⅳ度的黏膜炎和恶性呕吐发生率高，先用FOLFOX4组Ⅲ、Ⅳ度的中性粒细胞减少和神经毒性发生率高。
4.意大利的研究
随机360例初治一线患者，接受Douilard方案（伊立替康180mg/m2，dl，LV 100mg/m2，d1—2，5-FU 400mg/m2，iv，600mg/m2，civ，22h，d1—2）或FOLFOX4方案化疗，两组有效率（31% vs 34%），PFS（均为7个月）、OS（14个月vs.15个月）相似，毒性反应差别也不大。
5.日本开展的WJOG 4407研究
该研究中，进行bev联合FOLFOX或bev联合FOLFIRI两组的非劣效分析，2014年ASCO大会上报告的数据显示两组的PFS分别为10.7个月和12个月，OS为28.9个月和31.8个月，有效率为62%和64%。
可以发现，N9741研究中由于伊立替康联合组（IFL）采用了静脉推注5-FU，导致了疗效劣于FOLFOX，而当伊立替康和奥沙利铂均联合静脉滴注5-FU/LV后两者之间未见显著差异。无论是FOLFOX还是FOLFIRI都是标准的一线治疗方案，方案的选择可给予患者对两者不同毒副反应的侧重考量以及个人选择。
（五）奥沙利铂联合伊立替康的方案
奥沙利铂和伊立替康都是晚期肠癌有效的治疗药物，两者强强联手在一线和二线治疗中也显示出了不错的疗效。
有一项Ⅱ期研究探索了奥沙利铂联合伊立替康（IROX）二线治疗的疗效，入组62例FU治疗失败的患者，随机进入IROX组（伊立替康200mg/m2+奥沙利铂85mg/m2，每3周重复）或FC/FO组（伊立替康与奥沙利铂替换联合FU/LV：伊立替康180mg/m2，d1，奥沙利铂85mg/m2，d15，每4周重复+de Gramont FU/LV每2周重复），IROX组客观有效率更高（23% vs 6%），中位OS相对较长（12.3个月vs 9.8个月），耐受性相对更好，由于临床一线大多已采用了奥沙利铂或伊立替康为主的方案，因此这项研究对临床应用的意义有限。
IROX方案以及三药联合FOLFOX1RI方案（奥沙利铂+伊立替康+FU/LV）在一线治疗中的研究报道相对更多：N9741研究更新结果发现IROX方案劣于一线FOLFOX4方案，尤其在老年患者中毒性反应大；同样，FIRI研究中比较FOLFIRI与IROX一线治疗的疗效，发现两者客观有效率（均为41%）和OS（22个月vs 19个月）无显著差异。
值得注意的是三药联合方案由于短期内有效率较高，对初始无法手术切除的肝转移患者可能带来争取手术切除的机会，从而获得长期的获益。然而，FOLFOXIRI方案是否一定优于FOLFIRI方案尚不明确，有两项Ⅲ期临床研究对比FOLFOXIRI与FOLFIR1方案的疗效，但两者结果并不一致，但在另一项FOLFOXIRI联合bev对比FOLFIRI联合bev的Ⅲ期临床研究中，显示FOLFOXIRI联合bev在客观有效率、PFS上都优于FOLFIR1，但两组后续肝转移接受手术切除率无显著差别。
意大利的研究对比FOLFOXIRI（伊立替康165mg/m2，奥沙利铂85mg/m2，LV200mg/m2，5-FU 3200mg/m2，civ，48h，每2周重复）和FOLFIRI治疗6个月的疗效，发现FOLFOXIRI客观有效率更高（66% vs 41%），同时更多的患者接受了肝转移的根治性切除（36% vs 12%）；在中位随访了60个月后，FOLFOXIRI组显示出了更长的PFS（9.8个月vs 6.8个月）和OS（23.4个月vs 16.7个月），5年生存率为分别为15%和8%。FOLFOXIRI方案较FOLFIRI方案出现2～3度外周神经毒性（19% vs 0）和3—4度中性粒细胞缺乏（58% vs 28%）比例更高，但两者在粒缺发热（5% vs 3%）和3—4度腹泻（20%vs 12%）发生率上无显著性差异。
TRIBE研究则在上述研究的基础上都加用了bev，同样发现FOLFOXIRI+bev组在有效率和PFS上较FOLFIRI+bev更具优势，但未能发现FOLFOXIR1+bev在肝转移切除率上有更高的提升，中位随访32.2个月后，客观有效率（65% vs 53%）和PFS（12.1个月vs 9.7个月）的获益更为显著，但OS（31个月vs 25.8个月）未能获得统计学差异，肝转移切除率无明显差异（15% vs 12%），口腔炎（9% vs 4%）、中性粒细胞缺乏（50% vs 21%）和外周神经毒性（5% vs 0%）发生率更高。
与以上两项研究结果不同，Hellenic Oncology Group开展一项纳入了283例一线晚期结肠癌患者的研究，未能发现FOLFOX1RI对比FOLFIRI在疗效上的优势，两者OS分别为21.5个月和19.5个月，TTP为8.4个月和6.9个月，有效率为43%和34%。但值得注意的是，在这项研究中FOLFOXIRI方案中药物剂量较之前研究中要低（奥沙利铂65mg/m2，伊立替康150mg/m2）。
尽管三药联合方案显示出了较好的疗效，但目前并未能作为晚期肠癌的标准一线推荐方案，对于需要短期内争取较高有效率获得转移灶切除机会且机体状况良好的患者可以考虑采用，但对于老年患者三药方案需要慎用。
（六）其他新的细胞毒性药物
TAS-102是一种新型的口服细胞毒性药物，包含两种活性药物成分：核苷类似物三氟尿苷和TP抑制剂tipiracil。在日本开展的一项随机对照Ⅱ期研究中，入组了172例晚期难治性肠癌患者，TAS-102较安慰剂能延长中位OS（9个月vs 6.6个月），其中主要的3/4度副作用为血液学毒性。基于这项研究结果，启动了Ⅲ期CONCOURSE临床研究，入组800例难治性或对FU、伊立替康、奥沙利铂、bev和抗EGFR药物失败的晚期肠癌患者，一组接受TAS-102治疗（35mg/m2，bid，d～5，d8～12，q4w），另一组接受安题剂，2014年大会报
告了初步结果显示TAS-102显著提高了中位OS（7.1个月vs 5.3个月，HR 0.68，95% CI 0.5—0.81），且这一生存获益与是否接受过瑞格非尼（regoralenib）无关，尽管TAS-102疾病控制率有所提高（44% vs 16%），但只有8例患者客观有效，2014年ESMO GI会议报道了该研究的安全性结果，TAS-102最常见的毒性为胃肠道反应和血液学毒性，但目前为止，TAS-102仍在临床研究阶段，尚无法通过商业途径获得。
（七）“打打停停”与维持治疗
对于病灶无法切除但也并未进展的患者，初始化疗的最佳持续时间尚存在争议。总体来讲，化疗期间能否中断治疗必须因人而异，其决定因素包括对化疗的耐受情况、化疗的疗效、肿瘤体积和部位以及症状，对于疾病发展缓慢或因联合用药后毒性反应较大的患者，可以在疾病稳定后考虑采用“打打停停”的治疗策略。
奥沙利铂可导致蓄积性感觉神经毒性，这也是奥沙利铂引起的剂量限制性毒性。因此，有多项临床试验针对是否可以暂停奥沙利铂用药来减轻神经毒性进行了探讨。
OPTIMOX-1试验：该研究入组620例初治的晚期肠癌患者，随机分为两组，一组接受FOLFOX4方案化疗，每2周1次直至病情进展（A组）；另一组接受FOLFOX7方案化疗，仅行6个周期，之后予12个周期的无奥沙利铂维持治疗，待病情进展再重新给予奥沙利铂，维持治疗方案包括第1日静脉输注400mg/m2的亚叶酸钙（LV）持续2h，再输注3000mg/m2的FU、持续输注46h，每2周1个周期（B组），FOLFOX4和FOLFOX7方案的初始缓解率（58.5% vs 59.2%）、无进展生存时间（9.0个月vs 8.7个月）和中位生存期（19.3个月vs 21.2个月）均相似。B组患者在第7个周期后出现3度或4度毒性反应的概率明显更低。3度感觉神经毒性在A组和B组分别是17.9%和13.3%（P=0.12）。该研究提示6个疗程后奥沙利铂“打打停停”的方式也能获得较好的疗效，但由于研究中B组中多达60%的患者并未按计划重新接受奥沙利铂化疗，因此掩盖了不含奥沙利铂的维持化疗对生存的益处。
OPTIMOX-2试验：一项原本计划招募600例患者的Ⅲ期试验，但贝伐珠单抗获批后该试验便停止了招募，最后入组202例患者，随机分组，一组接受mFOLFOX7方案治疗6个周期后5-FU/LV维持至疾病进展，另一组接受mFOLFOX7方案治疗6个周期后彻底停止治疗，直至进展后再次使用mFOLFOX7方案治疗。该研究结果提示完全停止治疗不利于预后：自随机分组时计算，维持治疗组具有明显更长的中位疾病控制持续时间（131个月vs 9.2个月，P=0.046）和中位PFS（8.6个月和6.6个月）；还表现出中位总体生存期改善的趋势（24个月vs 20个月，P=0.42）。因此，疾病控制后建议维持5FU/LV用药，而非完全停止化疗。
MRC COIN试验：MRC COIN试验也显示了停用化疗的疗效不及持续奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的一线化疗。该试验共纳人1630例患者，随机分为两组，一组持续化疗直至病情进展、有毒性反应或患者拒绝继续治疗，另一组在化疗12周后进入无化疗间期直至病情进展。该试验为非劣效性研究。持续治疗组的中位生存期并未明显优于间歇治疗组（19.6个月vs 18个月，HR 1.087，95% CI 0.986—1.198）；但是可信区间上限超过了为生存期预设的非劣效性边界区间（1.162）。
CONcePT试验：CONcePT也是一项多中心试验，它将受试者随机分为持续使用mFOLFOX7方案联合bev组和间歇使用奥沙利铂组（每8个周期为一个时间段交替使用和停用奥沙利铂），该试验证实，间歇使用奥沙利铂比持续使用更能延长一线治疗的持续时间（HR=0.581，P=0.0026）。
鉴于以上研究结果，目前针对奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物为主的治疗方案推荐采用“打打停停”的治疗模式，而不推荐彻底停用化疗。之后的问题是化疗间激期究竟采用尽氟尿嘧啶类（或靶向药物，如bev）维持治疗好还是停用一切化疗药物好呢，下面几项研究做了相应的探讨。
NO16966：NO16966试验发现，接受以奥沙利铂为基础的化疗的患者在病情进展前停用bev，可能会对结局产生不利影响；NO16966是一项随机试验，设置两个基于奥沙利铂的方案（XELOX和FOLFOX），随着bev在晚期肠癌批准应用后对试验方案进行了修改，以将患者进一步2×2随机分为bev组和无bev组。贝伐珠单抗的加入显著提高了两种方案的PFS，但获益程度明显低于其他试验，且对缓解率无影响。虽然该研究设定治疗持续至疾病进展，但只有29% bev组患者接受治疗直至进展。根据患者在病情进展时正在治疗与否重新分析结果，研究者认为，为优化加用贝伐珠单抗带来的获益有必要持续治疗直至病情进展。
CAIRO3试验：荷兰的CAIRO3试验共纳入558例接受6周期XELOX联合bev治疗后病情稳定或改善的患者，这些患者都不适合行潜在治愈性转移灶切除术，将其随机分为持续性卡培他滨（625mg/m3，bid）联合bev（7.5mgkg，每3周1次）组或单纯观察组。按照试验方案，在出现第一次进展（PFS1）时，两组患者均接受XELOX方案联合贝伐珠单抗治疗，直至出现第二次进展（PFS2）。试验的主要终点是PFS2，从随机分组时开始计算。2014年ASCO胃肠道癌症研讨会上发表的初步报告显示，维持治疗组的PFS1（中位时间：8.5个月vs 4.1个月，HR 0.43，P<0.0001）、PFS2（17个月vs 8.5个月，HR 0.67，P<0.0001）、二次进展时间（TTP2PD，定义为从PFS1到病情再次进展或死亡的时间）均明显长于单纯观察组（19.8个月vs 15.0个月，HR 0.67，P<0.0001），并表现出总体生存期更长的趋势（中位21.7个月vs 18.2个月，HR 0.87，P=0.16）。提示氟尿嘧啶类药物联合bev可能用于维持治疗。
西班牙的MACRO试验：将接受过6周期XELOX联合bey一线化疗的患者随机分为持续治疗组或bew单药维持治疗组，直至病情进展或患者不耐受治疗。试验未设不维持治疗组，bev单药维持组的中位PFS和总体生存期并没出现显著缩短，而严重的神经毒性，手足综合征及乏力的发生率显著下降。但是，该试验未能在95%可信区间预设上限内达到主要非劣效性终点。