NETs发病的分子机制

几种遗传因素与神经内分泌肿瘤的发病相关，这些基因的多态性显著影响NETs的发生。具有遗传缺陷的个体只在合适的环境危险因素下发病，这些途径中的致癌机制包括致癌物质代谢、氧化应激、炎症、甲基化、DNA修复等。有强力的证据显示，免疫反应在NETs生长中起着重要作用。细胞因子在免疫和NETs生长中起了关联作用，白介素2（IL-2）缺陷小鼠模型的胃肠道神经内分泌肽分泌减少，胃肠道易发生炎症。研究表明，IL-2-330T/G位点的单核苷酸多态性（SNP）分别与胃、肠、胰腺NETs存在显著相关性。

哺乳动物中的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为磷脂酰肌醇激酶相关激酶（phosphatidylinositol kinase-related kinase，PIKK）蛋白质家族成员。mTOR进化上相对保守，可整合营养、能量及生长因子等多种细胞外信号，参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成和细胞凋亡等生物过程，在细胞生长中发挥极为重要的作用。mTOR是多种细胞内、外信号分子的衔接枢纽，作为细胞不同功能的主要调节器，mTOR的活化受正反馈调节通路的紧密协同调节。在哺乳动物中，mTOR与其他不同蛋白结合可形成2种不同的蛋白复合体：mTORC1和mTORC2，它们通过不同的方式激活，发挥不同但相关的功能。研究显示，15%胰腺NETs存在mTOR信号通路基因突变。结节性硬化复合物1/2（tuberous sclerosis complex 1/2）是2个肿瘤抑制基因，它们的基因表达产物分别是肿瘤抑制因子TSC1（又名hamartin，分子量约130kD）和TSC2（又名tubrin，分子量约200kD）。TSC1/2位于Akt下游，是PI3K-Akt信号通路重要的调控位点。当Akt激活后，磷酸化TSC2，从而解除TSC1/2对Rheb的抑制，由Rheb活化mTOR。结节性硬化症是一种遗传性肿瘤综合征，其主要发病机制为TSC1和TSC2基因突变，对mTOR失去抑制作用。结节性硬化症与胰腺NETs密切相关。依维莫司（everolimus）作为特异性mTOR抑制剂，已成功用于临床NETs治疗。PTEN基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten gene）又称是人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因，PTEN基因编码的蛋白在胞质中表现出双重特异性磷酸酶活性，是迄今为止发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因。作为肿瘤抑制基因，对PI3K-Akt-mTOR的调控起着举足轻重的作用。PTEN功能的丧失引起第二信使PIP3的大量聚集，过度激活下游通路，赋予细胞癌的特性。PTEN具有调节细胞生长、增殖、迁移、分化等多种效应，PTEN通过Akt信号通路与TSC2一起调节mTOR的活性，PTEN在约75%胰腺NETs中表达下调，导致胰腺NETs患者无病生存期（PFS）和总生存时间（OS）缩短。

表观遗传是哺乳动物正常发育和维持正常基因表达的一个重要组成部分。DNA甲基化、组蛋白修饰的变化可造成这种机制的破坏；不恰当的核小体定位和非编码RNA［特别是微小RNA（miRNA］）表达的改变，导致基因功能改变和恶性肿瘤的发生。表观遗传调节基因突变可导致基因表达的错误调节，导致NETs发生，这表明表观遗传而不是遗传改变在NETs发生中发挥关键作用。(https://www.daowen.com)

肿瘤抑制因子p53在维持基因组稳定性和预防肿瘤发生方面起着至关重要的作用。p53通路是由大量蛋白紧密调节，包括关键的负调节因子MDM2、MDM4和WIP1。研究表明，胰腺NETs中存在额外的基因复制MDM2（22%）、MDM4（30%）和WIP1（51%），这会使p53蛋白功能衰减，从而导致肿瘤的发生。

细胞周期素依赖蛋白激酶4（cyclin-dependent protein kinase 4，CDK4）和6参与视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）抑癌基因的磷酸化，从而致其失活。RB1基因突变引起Rb蛋白本身缺失或Rb通路中增加Rb蛋白磷酸化的其他调控元件的畸变都可造成Rb功能缺失，从而导致不受抑制的转录激活。事实上，80%的癌症维持一个完整的Rb蛋白，但存在Rb通路其他成分的遗传改变。研究表明，在胰腺NETs中存在CDK4/6和细胞周期蛋白D的扩增和表达。在低分化和高级别的NETs中，可观察到RB1基因突变引起的Rb蛋白缺失。此外，在异种移植小鼠模型中，人类胰腺NETs细胞QGP1的生长可被CDK4/6特定抑制剂PD 0332991通过激活Rb通路而抑制，说明Rb通路与胰腺NETs的发生存在关联。