BRAF基因突变

约2%—4%的NSCLC患者存在BRAF突变，其中50%为经典V600E突变，另50%为非V600E突变。达拉非尼是BRAF单体的选择性靶点，该靶点是V600E突变型BRAF特有的信号机制，达拉非尼在黑色素瘤的临床试验中获得了成功。进一步的研究证明BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗可以增加治疗效果和改善耐受性，以此确定了两者联合治疗作为转移性黑色素瘤的标准治疗。在化疗以后BRAF V600E突变的NSCLC患者中，达拉非尼联合曲美替尼（MEK抑制剂）治疗的ORR为64%，而达拉非尼单药治疗的ORR为33%。两药联合的mPFS为9.7个月，而达拉非尼单药治疗的mPFS为5.5个月。基于此，达拉非尼联合曲美替尼被批准用于治疗具有BRAFV600E突变的转移性NSCLC患者。达拉非尼/曲美替尼对未接受过治疗的患者和化疗后的患者疗效相似（mPFS为10.9个月，ORR为64%）。联合治疗后耐药的分子机制仍在研究中，最近的病例报告发现，在达拉非尼/曲美替尼治疗后进展的患者中出现了NRAS Q61K突变，这表明黑色素瘤和结直肠癌一样，介导耐药的关键可能是获得性MAPK途径改变。(https://www.daowen.com)