ALK基因重排

2007年间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因重排的NSCLC被发现，为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。

（一）ALK融合癌基因

ALK基因位于2p23.2，长度为729 kb，编码属于胰岛素受体超家族的Ⅰ型跨膜酪氨酸激酶蛋白。ALK蛋白具有胞外段、跨膜段和胞内段。2007年，Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中发现ALK-棘皮动物微管相关蛋白样4（echinoderm microtubule-associated protein-4，EML4）基因重排。大约4%的NSCLC患者中2号染色体短臂中存在倒位，使EML4基因的1—13号外显子与ALK基因的20—29号外显子相连接，从而形成新的融合基因EML4-ALK，该重排融合癌基因在体内和体外都可以转化，从而形成NSCLC中一种新的临床病理类型。研究发现肺癌患者中亦存在ALK基因与其他基因的融合，但以EML4-ALK最常见。(https://www.daowen.com)

（二）分子生物学发病机制

ALK基因与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，在ALK基因重排的情况下，该融合基因编码产生的嵌合蛋白含有EML4的氨基端和ALK的羧基端，该羧基端包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶（TK）结构域，该结构域的异常表达导致ALK及其下游信号传导通路组成型活化，使细胞增殖不受控制。研究证实，ALK融合蛋白是致癌的。用编码ALK-EML4的质粒转染小鼠，裸鼠可形成大的皮下肿瘤。相反，激酶失活形式的ALK-EML4质粒未能诱导肿瘤产生，表明ALK-EML4的激酶活性对其致癌潜力至关重要。因而筛查NSCLC是否存在EML-ALK融合基因或其变异型很重要，ALK阳性肿瘤对ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治疗高度敏感。