过继性免疫治疗

过继性免疫治疗是通过体外分选、培养并筛选出具有特异性识别和杀伤肿瘤细胞能力的免疫细胞，并将其回输至患者体内起到治疗作用的一种疗法，其依照过继性免疫活性细胞的种类不同、针对的目标靶点、免疫调节激活途径以及产生杀伤作用的效应细胞的不同又可分为多种类型。

最早出现的一类过继性细胞免疫治疗是淋巴因子激活杀伤细胞和DC诱导的杀伤细胞，这两类细胞对于肿瘤的特异性识别和杀伤能力较差，目前已经逐渐被淘汰，鲜有报道。另一类细胞是通过从接受手术患者的手术标本中分离出的TIL，最早在1988年由Rosenberg等报道，通过体外细胞因子诱导刺激，扩增TIL，并将其回输至患者体内。TIL是一组能特异性识别肿瘤细胞的免疫细胞，但是由于肿瘤微环境、免疫逃逸等机制的存在，原始TIL能起到的肿瘤杀伤作用有限，但也有文献报道TIL在胃癌中的表达情况可以判断其预后。目前TIL治疗胃癌以个案报道为主，临床试验较少；而且TIL的限制主要在于其适用人群较少，并不是所有肿瘤中都能提取TIL，也不是所有的TIL都能在体外扩增；除此之外，扩增和培养TIL需要的时间可能持续数周以上。TIL在胃癌的治疗中仍处在探索阶段，目前TIL对于恶性肿瘤的治疗中仅有一项二期临床试验（NCT03935893）将胃癌纳入作为适应证。

另一类过继性免疫细胞治疗是以T细胞受体基因工程改造的T细胞（TCR-T）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）为代表的基因工程改造的细胞。TCR-T疗法是一种以修饰T细胞为基础的肿瘤过继免疫治疗方法。Lu等在对TIL治疗黑色素瘤的研究中发现了有部分T细胞表面具有肿瘤特异性T细胞受体，通过对T细胞受体进行改造，构建具有能够特异性识别肿瘤细胞的T细胞，通过体外扩增并回输至患者体内进行治疗，可以提高免疫细胞抗肿瘤的效应并降低自身免疫损伤等不良反应。在2014年Tran等报道了1例晚期转移性胆管癌患者接受了这种治疗，通过构建能够特异性识别肿瘤细胞表面抗原ErbB2相互作用蛋白的T细胞并回输给患者，最终患者病情完全缓解；2017年该团队又报道了1例从转移性结直肠癌患者的标本中提取TIL并筛选鉴定出了能够识别特异性抗原KRAS G12D的T细胞，经过体外扩增并回输进行治疗，也出现了肿瘤缓解的现象，但该研究指出，该患者并非所有转移灶都有缓解，有部分病灶与治疗前并没有明显改变，这个结果提示，由于肿瘤的异质性存在，并非所有肿瘤都能表达出同样的特异性抗原，这也是TCR-T治疗的局限性所在。TCR-T临床试验目前多数处于Ⅰ期/Ⅱ期临床试验阶段，其中有NCT03638206和NCT03941626将胃癌作为适应证之一，目前正处于纳入患者阶段，尚无疗效报道。(https://www.daowen.com)

CAR-T疗法目前是最成功的过继性免疫疗法之一。CAR-T治疗是选择针对的细胞表面抗原，T细胞取自患者自身的T细胞于体外改造，使其表达B细胞受体的抗原结合区，使得该区域与CD3 T细胞受体的胞内结构域融合，就可以不依赖MHC也能特异性识别细胞表面抗原，激活T细胞应答。到目前为止，CAR-T技术已经发展到第4代，CAR-T治疗在血液系统类型肿瘤中应用最为成功，目前已有靶向CD19针对B细胞急性淋巴细胞白血病的临床试验取得了巨大的成功，目前已被FDA批准上市。但是与血液系统中的治疗不同，在实体肿瘤中的CAR-T治疗进展缓慢。CAR-T的治疗效果受限于治疗靶点即肿瘤抗原的选择，构建的嵌合抗原受体若不能特异性识别肿瘤细胞将可能导致严重的不良反应，甚至危及生命。目前在美国ClinicalTrail网站注册的针对胃癌的CAR-T临床试验有13项，其中来自中国的临床研究有10项，其余3项来自美国。目前多数仍在招募患者阶段，大规模临床应用研究尚未开展，目前也并未无相关疗效报道。

近年来，肿瘤的免疫治疗受到了来自全世界的广泛关注，以抗PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制治疗在晚期胃癌的治疗中已经展现了巨大的治疗潜力，但目前仍有许多亟待解决的问题。首先，免疫治疗应用有效的患者范围较小，目前仅有PD-L1阳性、dMMR或2种以上常规治疗失败的患者可获得批准使用PD-1单抗，而仍有大部分患者尚未被证实能从免疫检查点抑制治疗中获益；其次，免疫检查点抑制剂的疗效筛选指标也尚不明确，KEYNOTE-061的结果显示，PD-L1的表达情况并不能有效预测抗PD-1治疗的成功率，其他如dMMR和EBV阳性也有潜力成为预测指标，但仍需进一步的探索；此外，肿瘤疫苗和过继性细胞治疗目前的临床研究数据较少，在既往针对其他类型肿瘤（如黑色素瘤）的治疗中展现了良好的效果，但目前并无证据证明其在胃癌治疗中的有效性；最后，现有的治疗方案与免疫治疗联合使用的疗效仍需更多的临床试验去探索，其结果值得期待。