五、药物治疗

关于肝癌的药物和新技术的研究，有多种新技术（药物）先后进入临床试用。临床上不断发现有新的药物在个体治疗上可导致肿瘤完全消退，如生长抑素、雌激素类药物等，但在随后的多中心随机对照研究中又否定了其治疗作用，因而很多新药的作用还在进一步的研究、探索和循证中。

关于激素类药物对肝癌的治疗作用，虽然有个案报道治疗可导致肿瘤的消退，但大样本的随机对照研究表明其对于HCC治疗无明显的生存获益，针对他莫苷芬（Tamoxifen）和保守治疗作用差异比较的7项898例肝癌患者的meta分析发现，激素治疗既无抗肿瘤活性，也无延长患者生存的作用。此后两项大型的RCT研究也均未发现他莫苷芬可使患者生存获益，因此这一药物在晩期肝癌患者的治疗方面无效。

关于系统性化疗对肝癌的作用，目前共有9项RCT研究。目前研究发现体内以及体外抗肿瘤作用最强的药物是多柔比星和顺铂。目前报道的多柔比星治疗肝癌的部分缓解率在10%左右，但多柔比星治疗并不能使患者生存获益。香港报道了一项顺铂/干扰素/多柔比星/氟尿嘧啶（PIAF）的联合化疗方案与多柔比星单独应用的作用比较的RCT研究。认为联合方案的客观缓解率为20.9%，而多柔比星组为10.5%。PIAF与多柔比星组中位生存期分别为8.76个月和6.83个月，二者无显著差异，但联合治疗PIAF方案死亡率为9%，明显高于单用多柔比星组，其主要并发症为乙型肝炎病毒的活动以及肝脏功能的衰竭。

关于生长抑素在肝癌治疗方面的作用，Kouroumalis等报道使用短效奥曲肽（2次/日）应用可显著提高患者的生存期，治疗组以及对照组平均中为生存时间分别为13月和4月，具有显著性区别。但Becker等通过RCT研究发现长效生长抑素治疗对于延长患者生存并无作用，治疗组以及对照组中位生存时间分别为4.7个月和5.3个月，没有统计学意义上的差别。同样与上述研究相似，还有多种新的药物相继进行了临床前的试用研究，但其作用都未能在随机对照研究中得以证实，包括西奥骨化醇（Seocalcitol，一种维生素D样抗增殖分子）、胸苷酸合成酶抑制剂诺拉曲塞（Nolatrexed）等。

此外，近年来随着人们对HCC分子机制的认识，特别是针对肝癌发生发展、复发及转移的一些关键靶点研究的进展，肝癌特异性干预靶点的药物治疗取得了重大进展。这些靶点药物可特异阻断细胞增殖和肿瘤发生的关键信号转导通路，如血管生成、端粒酶的活化等，最终通过多种途径起到抑制肝癌细胞生长的作用。目前有多种新的药物正在进行临床前或临床研究，包括索拉菲尼、埃罗替尼、舒尼替尼等，可能为HCC的治疗开辟新的途径和道路。(https://www.daowen.com)

索拉非尼是目前被证实治疗晚期肝癌唯一有效的口服多激酶抑制剂，已被FDA以及SFDA批准上市。这一药物同时作用于肝癌发生机制的两条信号通路：一是通过抑制VEFGR2和PDGFR阻断肿瘤血管生成；二是通过阻断Ras/MAPK信号转导通路的活化抑制肿瘤细胞增殖。在Ⅲ期临床中，索拉非尼治疗组患者的中位生存期为10.7个月，而安慰剂组为7.9个月（P＜0.001）。这一结果不仅有统计学意义，也具有临床价值，这使得索拉非尼成为晚期HCC治疗的新标准。

埃罗替尼可针对EGFR催化域达到阻断Ras/MAPK的信号转导通路。目前临床前以及临床研究均表明埃罗替尼在HCC中具有抗肿瘤活性。在HCC细胞株的体外研究中，埃罗替尼单独或者与化疗药物合用，均可明显抑制细胞增殖，诱导促进肿瘤细胞凋亡。一项短期Ⅱ期临床试验研究了埃罗替尼治疗38名中晚期HCC的疗效，证实患者治疗后可获得13个月的中位生存期，显著高于对照组。

HCC是一种极度高血供的恶性肿瘤，并且存在大量促血管生成因子的过度表达。有研究显示，血浆VEGF浓度可能具有预后价值。试验表明贝伐珠单抗具有抗肿瘤活性（客观有效率10%），约60%患者治疗后疾病稳定期超过4个月。舒尼替尼是VEGFR抑制剂，在目前报道的II期临床中，以50mg/d的剂量治疗，患者可获得10.5个月的中位生存时间，但副作用较重（10%患者）。而37.5mg剂量中毒性相对较小。此外，几乎一半的HCC患者存在Akt/mTOR信号转导通路激活。PI3K到p70S6K为蛋白转录的正向调节点，活化的P70S6K磷酸化40S核糖体S6蛋白启动激通路，促进肿瘤细胞存活，其中mTOR分子调节对肿瘤生长至关重要。西罗莫司作为mTOR抑制剂，已经在临床研究中证实对HCC具有抗肿瘤活性。

综上所述，手术治疗（肝切除术+肝移植术）、微创治疗、TACE以及新技术（药物）治疗构成了目前肝癌治疗的主要方面。