四、遗传因素

NETs发病的一个重要现象是其遗传倾向。遗传性综合征如多发性内分泌肿瘤Ⅰ型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）、von Hippel-Lindau综合征、1型神经纤维瘤病、结节性硬化症和非息肉病性结肠癌可能是NETs的遗传病因。其中MEN1综合征，是一种常染色体显性遗传疾病，该病以甲状旁腺、胰岛细胞和垂体肿瘤组成为特征。MEN1基因在11号染色体11q13带上，编码一个由610个氨基酸组成的蛋白质，称为“多发性内分泌腺瘤蛋白”，又称为menin蛋白。该蛋白为一种在多种组织表达的核蛋白，其正常功能尚不明确，根据MEN1中menin基因缺陷的状况可推测其为肿瘤抑制基因。menin基因缺陷的性质多样化，并覆盖整个基因。除通过遗传见于全身细胞的基因缺陷外，在MEN1肿瘤组织中常发现menin另一等位基因也发生缺失。由此，在肿瘤组织中menin两个等位基因都发生突变，一个是遗传的，全身细胞都存在；另一个是在一些出现肿瘤的特定组织中发生的获得性突变，故在这些组织中menin两个等位基因功能皆丧失，导致细胞增殖，发生肿瘤。这一现象符合两次打击致肿瘤抑制基因功能丧失致瘤的模型。MEN1的症状和体征取决于所累及的腺体类型，临床可有甲状旁腺功能亢进症、胰腺神经内分泌瘤和垂体瘤的相应表现。

大多数NETs以非家族性或散发为主。有研究表明，癌症家族史和发生NETs的风险呈正相关，一级亲属患有任何类型的癌症都是小肠、胃、肺或胰腺NETs发病的高危因素。流行病学研究显示，双亲若有家族性小肠、胃、直肠和肺NETs受累，后代患NETs的风险增加4倍。来自梅奥医院的研究报道了245例NETs，其中3.7%NETs患者直系亲属患有同样的恶性肿瘤。美国M.D.Anderson癌症中心进行了关于阳性家族史患者一级亲属患病率的研究，结果表明NETs患者一级亲属发病率显著高于普通人群。(https://www.daowen.com)

发生NETs的风险与其他癌症家族史（非NETs）也存在关联，如一级亲属患有大肠癌或前列腺癌，则NETs的发病危险明显提高。由于常见的遗传异常（如点突变、染色体缺失或增加和DNA甲基化）或是环境因素，导致同一家庭成员的遗传改变而易患恶性肿瘤。小肠NETs患者后续患大肠癌的风险是普通人群预期风险的3倍。研究表明，一级亲属中存在前列腺癌家族史，则小肠NETs发病风险明显提高。临床观察到小肠NETs患者易并发前列腺癌，也支持了这一结论，但小肠NETs患者患前列腺癌趋势增高的原因尚不清楚。因此，具有前列腺癌家族史的NETs患者患前列腺癌的风险也明显增加。