三、流行病学特征
ALK基因重排在NSCLC的总体发生率约为4%，患病人群有一些共同的临床特征，最重要的是不吸烟或少量吸烟史。马萨诸塞州总医院的研究表明，在ALK阳性的肺癌患者中，超过90%的患者从不吸烟或轻度吸烟（轻微吸烟定义为10包/年）。其他临床特征包括年轻患者、组织学为印戒或腺泡的腺癌、EGFR野生型和男性患者、其他致癌基因驱动突变缺乏等［8］。
（一）ALK融合突变检测
目前ALK融合突变检测方法包括免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC），荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）和cDNA逆转录聚合酶链反应（RT-PCR），以及其他新兴方法如外显子阵列分析和新一代测序（nest-generation sequencing，NGS）。FISH是检测ALK阳性突变NSCLC的金标准检测法，能够检测所有ALK基因重排，具有较高的准确性和可靠性，但高成本和特异性易位识别的欠缺使其推广受阻：IHC成本低，且易于实现，可检测出代表ALK抑制剂真正靶标的ALK蛋白，现已开发出多种单克隆抗体用于ALK融合癌基因的IHC检测，使用这些抗体的IHC具有较高的敏感性和特异性。
（二）ALK阳性NSCLC的靶向治疗
目前应用ALK-TKI治疗应限于由IHC或FISH证实的ALK融合癌基因阳性的肿瘤患者。
1.第一代ALK-TKI
克唑替尼（Crizotinib）是一种小分子多靶点口服TKI，可对ALK、ROS1融合蛋白等产生剂量依赖性抑制作用。在Ⅰ期研究（PROFILE 1001）中，克唑替尼在ALK阳性NSCLC患者中有明显的生存获益，在接受克唑替尼一线治疗的24例患者（16%）的无进展生存期（progress free survivial，PFS）为18.3个月、6个月和12个月的总体生存（overall survival，OS）率分别为87.9%和74.8%，且大多数患者有放射学证据显示肿瘤缩小。最常见的不良反应为Ⅰ—Ⅱ级，包括视力障碍、腹泻、便秘、呕吐，此后克唑替尼在全球范围内应用于晚期ALK阳性NSCLC治疗。在接下来的Ⅱ期研究（PRO-FILE 1005）研究中，PFS和OS均有明显改善。安全性与Ⅰ期试验一致。在Ⅲ期临床研究（PROFILE 1007）中，347例接受铂类化疗方案或铂类化疗方案进展的ALK阳性NSCLC患者被随机分配接受克唑替尼或二线化疗。克唑替尼组的总生存率（overall response rate，ORR）为65%：而化疗组ORR为20%，克唑替尼组显著优于化疗组。Ⅲ—Ⅳ级不良反应发生率为16%，包括视力障碍、胃肠道反应和肝转氨酶升高。在进一步的Ⅲ期临床研究（PROFILE中，将343例未接受化疗的晚期ALK阳性NSCLC患者随机分配至克唑替尼组或培美曲塞+铂类化疗组。与前期试验数据一致，克唑替尼组较化疗组的m PFS为10.9个月vs 7.0个月（HR：0.45，P<0.001）：ORR为74%vs 45%（P<0.001），但OS无显著差异，推测克唑替尼与化疗的混杂效应使得患者无生存获益。克唑替尼是第一种用于临床的ALK抑制剂，对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，该药无论是用作一线治疗还是二线治疗，对结局的改善都明显优于化疗，但仍有许多患者对克唑替尼产生耐药，这就使二代ALK抑制剂治疗成为重要的考虑。
2.第二代ALK-TKI(https://www.daowen.com)
（1）色瑞替尼
色瑞替尼是一种口服ALK抑制剂，其效价是克唑替尼的20倍。2014年FDA批准色瑞替尼用于克唑替尼耐药或者无法耐受的患者。ASCEND研究主要评估色瑞替尼的有效性和安全性。ASCEND-1为一项开放的Ⅰ期研究，招募246例ALK+NSCLC患者，分别对克唑替尼未治疗组和克唑替尼已治疗组出现疾病进展的患者加用色瑞替尼，色瑞替尼对两组的患者均显示出高度有效性。未接受克唑替尼治疗组较已接受克唑替尼治疗组的患者m PFS为18.4个月vs 6.9个月。最常见的Ⅲ—Ⅳ级不良反应为丙氨酸转氨酶（30%）和天冬氨酸转氨酶升高（10%）。AS-CEND-2为一项Ⅱ期研究，招募140例ALK+NSCLC经前期化疗或克唑替尼治疗出现疾病进展的患者，主要研究终点ORR为38.6%，次要研究终点m PFS为5.7个月。ASCEND-3为另一项开放性Ⅱ期研究，根据是否合并脑转移，将124例患者分为两组，分别接受色瑞替尼治疗，结果显示合并脑转移组较无脑转移组ORR为（58%vs 67.6%），m PFS为（10.8个月vs 11.1个月）？。ASCEND-4是一项Ⅲ期多中心研究，376例未经治疗的晚期ALK+NSCLC患者被随机分至色瑞替尼组或化疗组。色瑞替尼组较化疗组PFS有明显改善（16.6个月vs 8.1个月）（HR：0.55，95%CI：0.42—0.7，P<0.000 01）。ASCEND-5为一项随机的开放性Ⅲ期临床研究，比较色瑞替尼和化疗对既往接受克唑替尼或化疗治疗且进展的ALK阳性NSCLC患者的有效性，在这项研究中色瑞替尼组相比化疗组m PFS（5.4个月vs.1.6个月，P<0.000 1）和ORR（42.6%vs 6%），中位生存期（median overall survival，m OS）（18.1个月vs 20.1个月）。以上AS-CEND-2至ASCEND-5研究发现色瑞替尼治疗的患者中都有Ⅰ-Ⅱ级胃肠道反应，包括恶心、腹泻、呕吐等，为了解决色瑞替尼的胃肠道毒性反应，特别设计Ⅰ期ASCEND-8试验。旨在评估低脂饮食+色瑞替尼600 mg与低脂饮食+色瑞替尼450 mg较色瑞替尼750 mg的安全性，450 mg色瑞替尼组的胃肠道不良事件发生率较低，大部分为Ⅰ—Ⅱ级，未发现Ⅲ—Ⅳ级不良反应或停用药物。ASCEND-7试验是一项开放的多中心Ⅱ期临床研究，旨在进一步评估色瑞替尼在合并脑转移NSCLC患者中的疗效，目前正在进行中。
（2）艾乐替尼
艾乐替尼（Alectinib）是一种高度选择性的第二代ATP竞争性ALK-TKI。其对L1196M突变及克唑替尼相关耐药突变具有明显的抑制作用。在美国进行的Ⅰ/Ⅱ期、Ⅱ期研究证实艾乐替尼600mg，每日两次（bid），显示出良好的临床活性。J-ALEX为一项Ⅲ期临床研究，招募207例之前未使用过克唑替尼的日本ALK+NSCLC患者，随机分配至艾乐替尼组或克唑替尼组，计划的中期分析结果表明，艾乐替尼组PFS改善，m PFS为未达到：而克唑替尼组mPFS为10.2个月（HR：0.34，99.7%CI：0.17—0.70），艾乐替尼的耐受性更好。在一项全球性研究（ALEX）中，303例患者被随机分配至一线治疗采用艾乐替尼（600mg，bid）或克唑替尼组（250mg，bid），结果发现，中位随访约18个月时，艾乐替尼组患者发生进展或死亡的风险降低53%（HR：0.47，95%CI：0.34—0.65），并且m PFS为未达到，而克唑替尼组患者的m PFS为11.1个月，根据独立评审委员会的评估，艾乐替尼组患者的m PFS是25.7个月，克唑替尼组患者的m PFS是10.4个月（HR：0.50）。且艾乐替尼组的安全性更好，胃肠道毒性显著低于克唑替尼组，最常见的不良反应为肌痛（17%）、便秘（15%）、疲劳（14%）和虚弱（11%）。研究中仅有8%的患者由于不良反应而永久性停用艾乐替尼。总体生存结果尚不完善，从整个研究人群来看，艾乐替尼改善了到出现中枢神经系统进展的时间（HR：0.16，95%CI：0.10—0.28）。基于现有临床数据（包括全球性ALEX研究），对于新诊断出ALK阳性NSCLC的患者，建议将艾乐替尼用作一线治疗药物，获得了美国FDA授予的突破性疗法认定（即接受加速审查），如果患者无法获得艾乐替尼，恰当的替代药物是克唑替尼或色瑞替尼。
（3）布格替尼
布格替尼（Brigatinib）是新一代口服ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性且克唑替尼治疗进展后的NSCLC患者，于2017年4月美国FDA加速审批通过上市，在临床前的研究中除了证实针对ALK抗性突变体的广泛活性之外，与克唑替尼相比，布格替尼还能显著延长ALK依赖性原位脑肿瘤模型中的存活时间并降低肿瘤负荷。Ⅰ/Ⅱ期研究显示，在先前暴露于克唑替尼的晚期ALK阳性NSCLC的患者中，ORR为72%，m PFS为13.2个月。一项Ⅱ期临床试验（ALTA）纳入曾接受克唑替尼治疗的222名ALK阳性NSCLC患者，222名患者按1∶1随机接受布格替尼90mg qd（A组）或90mgqd7天+180mg qd（B组）。A组相比B组ORR为46% vs 54%，m PFS为8.8个月vs 11.1个月，该研究观察到的最常见的不良反应是：肌酸磷酸激酶（CPK）升高（38%）、高血压（45%）。该研究表明，在ALK阳性、基线脑转移NSCLC患者中，布格替尼显示出明显的颅内缓解和持久的m PFS。并且180mg相对于90mg剂量而言，对于克唑替尼治疗失败的患者颅内治疗效果更佳。克唑替尼与布格替尼的头对头比较正在进行中（NCT02737501，ALTA-1L试验），期待更新的研究成果。
3.第三代ALK-TKI
劳拉替尼（Lorlatinib）是一种高度选择性的ALK和ROS1抑制剂，Zou HY等设计的进一步研究表明，劳拉替尼是对所有临床相关的克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼耐药的ALK突变最有效的抑制剂。劳拉替尼在肺肿瘤大鼠和狗的脑中表现出相对于游离血浆浓度21%—31%的游离脑药物浓度，并预计会穿透人血脑屏障（BBB）。Shaw AT等进行的多中心Ⅰ期临床试验评估劳拉替尼治疗ALK+NSCLC患者的安全性和疗效。41例ALK+NSCLC患者中ORR和估计m PFS均有所改善。其中接受过两种或更多TKI的患者中，ORR为42%，m PFS为9.2个月：接受过一次ALK TKI的患者m PFS为13.5个月。试验人群中最常见的与治疗相关的不良反应为高胆固醇血症72%、高甘油三酯血症39%、周围神经病变39%和外周性水肿39%。