四、靶向治疗
对于化疗进展的胰腺神经内分泌肿瘤，目前没有标准的治疗。神经内分泌肿瘤是血管丰富的肿瘤，存在多种靶向药物的作用靶点，如高水平表达的EGF、PDGF、IGF-1、VEGF和sVEGFR等。近年来，靶向药物依维莫司（everolimus）和舒尼替尼（sunitinib）在胰腺神经内分泌肿瘤的临床研究中显示出很好的疗效。
（一）依维莫司（everolimus）
是一种信号转导抑制剂雷帕霉素的衍生物，这类药物的作用靶点为mTOR。它是一种多功能的信号转导蛋白，由多个上游途径获得信号，并通过多个下游途径将信息传递出去，扮演着细胞代谢状态的营养传感器和监测器的角色。它调节蛋白合成及最终的细胞生长和细胞增殖（包括血管生成）以及存活。依维莫司抗肿瘤作用的一个重要方面是其可直接抑制肿瘤细胞生长和间接通过抑制血管发生和显示出的抗血管性质对肿瘤细胞发挥作用。近年的临床研究中，它作为单药或与其他抗癌药物联合用于癌症治疗的研发，显示出很好的疗效。
一项依维莫司的Ⅱ期研究评价了5mg或10mg每日1次联合每4周30mg长效奥曲肽治疗低、中分化的胰腺神经内分泌肿瘤的疗效和生存，结果显示有效率为22%，42%患者疾病稳定，中位无进展生存期为60周。
Yao等报道了对于化疗失败的进展期胰腺神经内分泌肿瘤，每日口服依维莫司的Ⅱ期临床研究（RADIANT-1）的结果。入组患者随机分为2组：①A组115例：依维莫司每日10mg连续口服；②B组45例：依维莫司每日10mg连续口服，联合长效奥曲肽每4周30mg肌内注射。按照实体肿瘤的评价标准每3个月进行疗效评价，基线嗜铬粒蛋白A（CgA）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）表达高的患者每个月检测一次。结果显示，A组11例（9.6%）患者达到部分缓解（PR），78例（67.8%）疾病稳定（SD），16例（13.9%）疾病进展（PD），中位无进展生存期为9.7个月；B组2例（4.4%）PR，36例（80%）SD，没有PD的患者，中位无进展生存期为16.7个月。同时，CgA或者NSE早期有反应的患者有更长的无进展生存期。奥曲肽和依维莫司联合使用对彼此的药物暴露没有影响，大多数药物的不良反应是之前报道的依维莫司常见的轻、中度不良反应。这一研究得出结论：依维莫司每日口服联合或不联合奥曲肽，对于先前系统化疗失败的进展期胰腺神经内分泌肿瘤，不仅提高了客观有效率，还延长了无进展生存期，患者耐受性良好。
德国学者Pavel报道了随机双盲安慰剂对照多中心Ⅲ期临床试验（RADIANT-2）的结果：对于患晚期神经内分泌肿瘤（NETs）的患者，试验组216例接受依维莫司每日10mg+长效缓释奥曲肽每28天30mg，对照组213例接受安慰剂+长效缓释奥曲肽。结果显示，试验组和对照组的中位无进展生存期分别为16.4个月和11.3个月，尽管差异无统计学意义，但5.1个月的延长幅度有临床意义。中期分析显示，试验组和对照组的2年总生存率分别为57.1%和63.3%（HR：1.22，P=0.908）；试验组所有级别的口腔炎（62% vs 14%）、感染（20% vs 6%）和肺部事件（12% vs 0）发生率高于对照组。
美国学者Yao则报道了RADIANT-3研究的结果：410例晚期中、低级胰腺神经内分泌肿瘤患者随机接受依维莫司每日10mg+最佳支持治疗（试验组，207例）或安慰剂+最佳支持治疗（对照组，203例），直至疾病出现进展。结果显示，试验组进展风险较对照组显著降低65%，两组的中位无进展生存期分别为11个月和4.6个月（P<0.0001）。同时，所有亚组患者均可从依维莫司获益。总生存率两组间无差异，但对照组148例患者在疾病出现进展后接受依维莫司治疗。试验组的18个月无进展生存率为34%，而对照组为9%，表明依维莫司的治疗益处具有持久性。依维莫司和安慰剂两组最常见的不良反应为口腔炎，发生率分别为53.9%和12.3%。依维莫司组3/4度不良反应的发生率为53.9%，而安慰剂组只有38.9%，最常见的不良反应是贫血、高血糖、腹泻、腹痛、口腔炎、血小板减少和无力。依维莫司和安慰剂组的用药时间分别为38周和16周，因不良反应停药的概率分别为17.4%和3.4%。因此，这一大规模的Ⅲ期临床研究表明依维莫司与安慰剂相比，对进展期胰腺神经内分泌肿瘤临床治疗上的改善具有统计学意义，并且患者的耐受性好。(https://www.daowen.com)
（二）舒尼替尼（sunitinib）
是一种小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其靶点包括血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）1、2和3，干细胞因子受体（KIT），血小板源性生长因子受体（PDGFR）α和β，集落刺激因子1型受体（CSF-1R），神经胶质细胞源性神经生长因子受体（RET）和Fms样酪氨酸激酶3（FLT3）。通过与多信号通路的靶受体相互作用而产生整合效应，而这些刚好是肿瘤生长和存活的关键靶点。舒尼替尼已经被证明具有直接的抗肿瘤活性和抑制血管增生的活性，已广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤的治疗。
研究发现，胰腺神经内分泌肿瘤的PDGFR、VEGFR、EGFR等多种受体表达上调，舒尼替尼对胰腺神经内分泌肿瘤有抗肿瘤活性。在一项舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌肿瘤的Ⅱ期临床试验中，入组66名晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者，口服舒尼替尼治疗（每日50mg，用4周，停2周）。结果：治疗的有效率为16.7%；平均肿瘤进展时间为7.7个月；一年生存率达81.1%，不良反应可耐受。该试验显示，舒尼替尼在胰腺神经内分泌肿瘤治疗方面具有良好的前景。
Raymond等报道了一项舒尼替尼对比安慰剂治疗晚期低度恶性胰腺神经内分泌肿瘤的Ⅲ期临床研究结果，该研究入组171例12个月内进展的胰腺神经内分泌肿瘤患者，入组时间为2007年6月至2009年4月，随机分为舒尼替尼组（n=86，37.5mg，连续每日给药）和安慰剂组（n=85），两组均同时给予最佳支持治疗。基线特征：49%患者为功能性肿瘤，60%患者Ki-67指数≤5%，95%患者存在远处转移，89%患者曾接受过手术治疗，部分患者曾接受过放疗（舒尼替尼vs安慰剂，52%vs59%）或生长抑素类似物治疗（24%vs22%）。主要研究终点为PFS，结果显示：舒尼替尼组中位PFS为11.4个月，而安慰剂组仅5.5个月（HR：0.418，95%CI：0.263~0.662，P=0.0001）；客观有效率（ORR）舒尼替尼组为9%，而安慰剂组为0（P=0.0066）。至研究结束时，舒尼替尼组有9例死亡（10%），安慰剂组有21例死亡（25%），提示舒尼替尼组较安慰剂生存获益明显（HR：0.41，95%CI：0.19~0.89，P=0.02）。舒尼替尼组常见的不良反应为腹泻、恶心、乏力、呕吐；3/4级不良反应包括中性粒细胞减少症（舒尼替尼vs安慰剂，12% vs 0）、高血压（9.6% vs 1.2%）、手足综合征（6.0% vs 0），这些不良反应患者均可耐受。
这项研究还进行了生活质量和预后预测的探索性分析。Vinik等对上述研究的入组患者进行生活质量问卷调查，以了解患者对舒尼替尼的耐受情况。舒尼替尼组（n=73）和安慰剂组（n=71）以4周为一个周期，调查在每周期第1天进行，调查结束后对前10个周期的数据进行分析。结果显示，舒尼替尼组的腹泻（P<0.001）和失眠（P=0.0372）发生率显著高于安慰剂，但是两组的生活质量评分没有显著的统计学差异。Raymond等进行Cox风险比例模型分析显示，与安慰剂相比，舒尼替尼治疗可显著降低患者风险并改善PFS，而且获益不受年龄（<65岁vs≥65岁）、种族（白人vs非白人）、性别、体力状态评分（ECOG评分：0分vs1～2分）、转移灶个数（≤2处vs≥3处）、从诊断到入组的时间（≥3年vs<3年）、既往曾接受治疗的影响。多变量分析显示，从诊断到入组的时间为唯一有价值的独立预后预测因素（≥3年vs<3年，HR：0.603，95%CI：0.382~0.952，P=0.03）。
这项研究结果显示，舒尼替尼不但改善胰腺神经内分泌癌的无进展生存期，而且在亚组分析中全面改善了患者生活质量，有望成为分化良好的晚期胰腺神经内分泌肿瘤的标准治疗方案。