肺癌常用化疗药物
（一）烷化剂
环磷酰胺和异环磷酰胺为细胞周期非特异性药物，在体内通过肝微粒体氧化酶P450活化后发挥其细胞毒作用。
1.环磷酰胺
环磷酰胺与多柔比星、长春新碱组成的CAV方案是小细胞肺癌常用的化疗方案，有效率约60%，作为未经治疗广泛期SCLC的治疗方案或可以与EP方案交替进行，可将广泛期SCLC患者的中位生存期由6—12周提高至7—9个月。Fukuoda等在288例局限期和广泛期SCLC患者中比较了CAV、EP和CAV/EP方案，结果显示三组的有效率分别为55%、78%和76%，中位生存期分别为9.9、9.9和11.8个月，经校正后三组间总生存无差异，但CAV组毒性更大。对于一线治疗后3—6个月疾病复发的患者，也可再选用CAV方案，但初始应用EP方案化疗过的SCLC患者，其CAV化疗方案疗效较低（＜20%）。一线化疗方案为EP或CE（VP-16+CBP），在二线化疗则不推荐应用CAV方案。
2.异环磷酰胺
异环磷酰胺单药在初治的小细胞肺癌（SCLC）患者中的有效率约50%。IFO联合VP-16、CBP组成ICE方案，在局限期SCLC的有效率为76%—94%，中位生存期14—19个月，2年生存率24%—37%，在广泛期SCLC的有效率为72%—90%，中位生存期9—14个月，2年生存率14%—22%。IFO联合VP-16、DDP组成VIP方案，在SCLC也多有应用。VIP方案组无论中位生存期或总生存率均优于EP方案组（P＝0.03），粒细胞缺乏在VIP组更常见，但粒细胞缺乏性发热和感染的发生率在两组间并无差异。
（二）铂类
1.顺铂和卡铂
铂类是肺癌化疗中应用最广泛的一类药物，其中顺铂最具里程碑意义。1995年来自Non-Small-Cell-Lung Cancer Collaborative Group的meta分析显示，基于顺铂的化疗在Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效率为15%—25%，中位生存期为23—25周，1年生存率为20%—25%，奠定了其在肺癌治疗中的地位。但顺铂的副反应较严重，除恶心、呕吐、骨髓抑制等近期毒性外，还有听力损伤、肾功能损伤等远期毒性。此外，大剂量使用顺铂时必需的水化也给部分患者的治疗带来了不便。为克服这些局限，临床医生在治疗时会视情况使用卡铂替代顺铂，该药的胃肠道反应、肾毒性均较顺铂轻，且不需水化。含顺铂方案导致更严重的恶心、呕吐及肾毒性，而在含卡铂方案中更常见严重的血小板减少。
2.奥沙利铂
奥沙利铂是第三代铂类药物，对包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种肿瘤具有抗癌活性，由于侧链被DACH（二氨环己烷）基团取代，使其主要毒性与顺铂、卡铂大不相同，消化道反应及骨髓抑制较轻，耐受更好。奥沙利铂导致的急性神经毒性较常见，在肺癌治疗中使用较少。
3.奈达铂
奈达铂为顺铂类似物，进入细胞后，甘醇酸酯配基上的醇性氧与铂之间的键断裂，水与铂结合，导致离子型物质（活性物质或水合物）的形成，断裂的甘醇酸酯配基变得不稳定并被释放产生多种离子型物质并与DNA结合。奈达铂与DNA结合的方式及所结合的碱基位点均与顺铂相同。国内Ⅱ期临床试验的结果显示，对既往接受了DDP或卡铂治疗的复治非小细胞肺癌（NSCLC）患者，奈达铂100mg/m2的有效率为12.5%；对初治患者，奈达铂联合VDS方案有效率为26.7%，与DDP联合VDS组（25.8%）相似，不良反应方面，奈达铂组贫血及白细胞下降发生率与DDP组基本一致，而血小板的抑制率则明显高于顺铂组，且严重的血小板下降在奈达铂组中有较高的发生率。
（三）抗代谢类
1.吉西他滨
吉西他滨是一种抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期（S期），类似阿糖胞苷。临床研究中吉西他滨为非小细胞肺癌（NSCLC）一线化疗药物之一，Ⅱ期临床研究显示吉西他滨单药的缓解率为20%—26%。联合铂类药物可获35%左右的缓解率。ECOG1594研究比较四个含铂三代新药两药联合方案，共1207例晚期NSCLC患者，随机接受TP（紫杉醇/顺铂）、GP（吉西他滨/顺铂）、DP（多西紫杉醇/顺铂）、TC（紫杉醇/卡铂）方案化疗，结果显示四组缓解率相仿，分别为21%、22%、17%和17%，MST分别为7.8个月、8.1个月、7.4个月和8.1个月，1年生存率以GP方案为高达36%，其余分别为31%、31%和34%，但无显著差别，但研究中TTP却以GP方案最长（4.2个月），其余在3.1—3.7个月，提示吉西他滨在一线化疗疗效维持方面的优势。日本也进行了四个含铂方案的随机研究32，除TC、GP、NP方案外，有CPT-11（Irinotecan）联合顺铂（IP）和上述三个方案比较，缓解率四组相近，MST以GP和IP方案较好，分别为14.8个月和14.2个月，其余两个方案分别为（TC）12.3个月和（NP）11.4个月，TTP四组无差别在4.0—4.7个月，1年生存率数据也以GP和IP方案为佳，TC、NP分别为51%和47.3%，上述结果提示了吉西他滨联合铂类方案在NSCLC一线方案中的地位。其剂量限制性毒性为骨髓抑制，尤其是血小板下降，吉西他滨联合化疗方案3—4度血小板减少发生率为28%—40%，但3—4度出血发生率为0.6%。
2.培美曲塞
培美曲塞是一种多靶抗叶酸制剂，通过阻断细胞分裂中嘌呤和嘧啶合成所需的三种关键酶—二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶的活性，干扰叶酸的合成，导致核酸合成障碍，其显著的特点是毒性较低。I期临床试验中，培美曲塞的剂量为600—1400mg/m2，70例患者参加研究，不良反应包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，非血液学毒性反应有皮疹、疲乏、脚部水肿和肌酐清除率下降。补充叶酸和维生素B12可显著降低培美曲塞引起的血液学毒性。
Smit等进行的培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期临床研究，剂量为500mg/m2，3周重复。79例患者可评价疗效，44例接受过含铂方案的化疗，客观缓解率为4.5%，稳定为36.4%；35例接受过非铂方案的化疗，客观缓解率为14.3%，稳定为25.7%。总体的缓解率为8.9%，中位生存期为5.7个月，1年生存率为23%。
在比较培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗NSCLC的Ⅲ期临床试验中，两组患者的ORR分别为9.1%和8.8%，MST分别为8.3个月和7.9个月，1年生存率均为29.7%，非劣效性分析显示均无显著性差异。亚组分析显示，非鳞癌患者更能从培美曲塞治疗中获益，在鳞癌亚组患者中，培美曲塞组的中位生存期显著短于多西紫杉醇（6.2个月vs.7.4个月，P＝0.0182），死亡风险比（HR）达到1.563；而在非鳞癌患者中，培美曲塞组中位生存期显著长于多西紫杉醇（9.3对8.0个月，P＝0.0475）。培美曲塞组患者3—4度粒细胞减少、粒细胞缺乏性发热和粒细胞减少合并感染的发生率明显低于多西紫杉醇组（分别为5.3%比40.2%，P＜0.001；1.9%比12.7%，P＝0.001；0.0%比3.3%，P＝0.004），贫血和血小板减少的发生率两组相似。基于以上研究结果，培美曲塞被推荐作为晚期NSCLC标准治疗选择之一。(https://www.daowen.com)
（四）抗生素类
患用于肺癌化疗的抗生素类药物主要为多柔比星，常与CTX、VCR组成CAV方案，用于小细胞肺癌的治疗，
（五）微管蛋白抑制剂
1.长春瑞滨
长春瑞滨是一种新研制的半合成的长春属植物碱，通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，因此属细胞周期持异性药物。Ⅱ期临床试验表明其对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）具有抗癌活性。一些随机研究对照比较了长春瑞滨单药化疗和最佳支持治疗之间的疗效，在年龄较大（≥70岁）的晚期NSCLC患者中的结果显示，长春瑞滨的中位生存期为28周，6个月生率为55%，而最佳支持治疗组分别为21周和41%。长春瑞滨组的1年生存率（32%）远远高于最佳支持治疗组（14，P＝0.03），此后的Ⅲ期临床试验比较长春瑞滨和顺铂的联合方案和其他联合化疗方案，也证实了含有长春瑞滨的方案能提高抗癌活性并能延长生存期。SWOG研究通过在Ⅲ期、Ⅳ期的患者中采用长春瑞滨/顺铂与顺铂单药的比较也证实了长春瑞滨的优越性，长春瑞滨联合顺铂化疗不仅在缓解率上有所提高，而且还证实对生存率也有提高，1年生存率分别为36%和20%，2年生存率联合化疗组是单药组的2倍。长春瑞滨的毒性与长春碱相似，神经毒性经常发生。仅7%的患者发生中性粒细胞减少性发热，非血液性毒性反应较轻微，常见有神经病变、恶心、便秘。
2.紫杉醇
紫杉醇从紫杉属短叶紫杉中提取而成，能促进微管蛋白聚合成微管并抑制微管的解聚。在Ⅱ期试验中，紫杉醇单药剂量在200—250mg/m2。有报道小细胞肺癌（SCLC）250mg/m2，持续4小时滴注，每3周1次，缓解率为34%—41%。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）单药的缓解率达21%—24%，1年生存率22%—53%，紫杉醇与铂类联合方案在SCLC的缓解率达45%—55%。ECOG报道了599例晚期NSCLC，分成顺铂/VP16、顺铂/紫杉醇（135mg/m2）组和顺铂/紫杉醇（250mg/m2）/G-CSF组。结果显示，三组缓解率分别为12%、26%和31%，中位生存期分别为7.6个月、9.5个月和10个月，1年生存率分别为31%、37%和40%。紫杉醇组中神经毒性和肌痛是剂量相关性的，中性粒细胞减少症的发生率明显增高。但感染及感染所致死亡的发生率在三组之间相当，三组间心脏毒性无显著差异。紫杉醇与卡铂联合方案的缓解率达20%—62%，1年生存率为27%—64%，MST 7—13个月，未见4度血小板降低及周围神经毒性。紫杉醇与铂类联合方案是晚期NSCLC的一线标准方案。
3.多西紫杉醇
多西紫杉醇从紫杉属浆果紫杉中提取而成，与紫杉醇作用机制一样，通过促进微管蛋白聚合成微管并抑制微管的解聚而发挥其抗肿瘤作用。多西紫杉醇单药在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）Ⅱ期临床中选用不同剂量进行研究，分别为60mg/m2、75mg/m2和100mg/m2，在初治患者中缓解率为18%—38%，中位生存期（MST）6—11个月。在二线治疗中仍能获得约15%—22%的缓解率。多西紫杉醇联合铂类的缓解率为32%—48%，MST为8—13个月，疾病进展时间（TTP）4—5个月，粒细胞缺乏性发热发生率为13%—26%，有1%—12%的3—4度神经毒性。TAX317试验比较单药多西紫杉醇（75mg/m2）或最佳支持治疗（BSC）二线治疗NSCLC患者，MST分别为7.5个月及4.6个月（P＝0.01），1年生存率分别为37%及12%（P＝0.003），表明多西紫杉醇二线治疗优于BSC。随后进行的TAX320试验比较多西紫杉醇75mg/m2或100mg/m2，与长春瑞滨或异环磷酰胺二线治疗NSCLC，多西紫杉醇100mg/m2及75mg/m2组的缓解率分别为11.9%及7.5%，而长春瑞滨及异环磷酰胺组的缓解率仅为1%。多西紫杉醇75mg/m2组的生存时间最长，1年生存率32%，长春瑞滨及异环磷酰胺组分别为21%及19%。据上述两个大型的Ⅲ期临床随机研究显示，多西紫杉醇二线治疗的有效率、TTP、1年生存率均优于BSC和长春瑞滨、异环磷酰胺，因此多西紫杉醇成为目前晚期NSCLC二线治疗的标准方案之。
4.白蛋白紫杉醇
白蛋白紫杉醇由美国Abraxis BioScience公司开发，是一种紫杉醇与白蛋白结合的全新制剂，克服了普通紫杉醇水溶性差、效率低和副作用大等缺点，于2005年1月被FDA批准上市治疗乳腺癌（商品名Abraxane），随后又获批治疗肺癌、胰腺癌。中国于2008年批准新基Abraxane进口药品，2018年2月12日，中国石药集团发布率先开发出临床急需品种——注射用紫杉醇（白蛋白结合型），商品名“艾可力”，获得优先审评资格后，成功获批上市，打破了进口产品垄断的局面。
白蛋白紫杉醇是以纳米微粒白蛋白为载体，改变了助溶剂，提高了紫杉醇的疗效，同时减轻了毒性。进入体内的白蛋白紫杉醇可快速溶解。紫杉醇随血流转运时，以两种形式存在：游离型紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇。其中90-95%以白蛋白结合型紫杉醇的形式存在。游离型紫杉醇体积很小，能够以被动转运的方式穿过血管内皮细胞间隙到达肿瘤细胞，导致其凋亡。白蛋白结合型紫杉醇利用白蛋白在体内的天然转运机制，以主动转运的方式穿过血管内皮细胞进入肿瘤间质，循环中白蛋白可以与内皮细胞上的gp60受体结合，激活窖蛋白（caveolin-1）形成内吞的囊泡，包裹白蛋白结合型紫杉醇穿过内皮细胞进入肿瘤间质。肿瘤细胞及基质细胞会分泌大量的白蛋白结合蛋白。例如一种富含半胱氨酸的酸性蛋白（SPARC），能够与白蛋白结合，吸引白蛋白结合型紫杉醇高度聚集于肿瘤组织，使肿瘤细胞摄取更多紫杉醇。一旦紫杉醇进入肿瘤细胞内，就与白蛋白分离，与微管发生作用导致肿瘤细胞凋亡。
与传统紫杉类药物相比，疗效及安全性更好的同时，白蛋白结合型紫杉醇使用更便捷，输注时间仅需30分钟，无需激素及抗过敏预处理，无需特殊材质管路和精密过滤器，建议使用剂量：260mg/m2，静脉滴注30分钟，每3周一次。用药减量原则：（1）上周期化疗后严重的中性粒细胞减少，中性粒细胞计数<500个/mm3持续一周及其以上：（2）中性粒细胞计数>1500个/mm3后减量继续治疗。（3）严重的感觉神经病变
出现3度感觉神经病变停止治疗直至毒性缓解至1或2度，后续治疗应减量。减量标准（1）第一种毒性反应出现：220mg/m3；（2）第二种毒性反应出现或严重中性粒细胞减少或感觉神经病变再次出现：180mg/m2。
（六）拓扑异构酶抑制剂
1.拓扑替康
拓扑替康是半合成的水溶性喜树碱类衍生物，为拓扑异构酶I抑制剂。当肿瘤细胞DNA复制时，拓扑替康与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成交合体，特异性地抑制DNA重链步骤，使DNA缺口得不到修复，从而引起DNA单链断裂，产生不可逆的损伤，最终导致细胞死亡。1999年，von Pawel报道拓扑替康治疗小细胞肺癌（SCLC的Ⅲ期多中心随机对照临床试验，试验选择一线治疗60天后疾病进展的广泛期SCLC，随机使用拓扑替康1.5mg/（m2·d），静脉给药，30分钟内输入，连续5天，或CAV方案（环磷酰胺1000mg/m2，多柔比星45mg/m2，长春新碱2mg，均为静脉给药），21天为一个疗程。结果显示，拓扑替康组（n＝107）与CAV组（n＝104）有效率分别为24.3%vs.18.3%（p＝0.285），两组中位生存期均为5.7个月P＝0.772），拓扑替康组疾病相关症状的改善率高于CAV组（P＝0.772）。因此，FDA批准拓扑替康用于敏感复发的广泛期SCLC。拓扑替康可穿过血脑屏障，其在脑脊液的浓度是血浆浓度的30%，因此有治疗脑转移的潜力。有文献报道，用拓扑替康治疗脑转移的SCLC患者，63%可得到症状缓解。对脑转移患者的症状和体征的改善有一定疗效，并能明显延长患者的生存期。
2.伊立替康
伊立替康伊立替康是半合成喜树碱的衍生物，能特异性抑制DNA拓扑异构酶I。它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN-38，而后者作用于提纯的拓扑异构酶的活性比伊立替康更强，且对几种鼠和人肿瘤细胞系的细胞毒性也强于伊立替康。SN-38或伊立替康可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，由此产生细胞毒性。这种细胞毒性是时间依赖性的，并特异性作用于S期，伊立替康单药一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的缓解率为13%—36%，对于复治患者的缓解率为0—10%。伊立替康联合顺铂方案是研究最早及最多的联合方案。Masuda等报道IP方案（伊立替康60mg/m2，d1、8、15；顺铂80mg/m2，d1；每4周重复）治疗69例ⅢB及Ⅳ期NSCLC，64例可评价疗效，RR为52%，中位生存期为10.2个月（ⅢB期：11.3个月；Ⅳ期：8.8个月），常见的毒副反应包括4度中性粒细胞减少（38%）、3—4度贫血（35%）、3—4度胃肠道反应（5%）和3—4度腹泻（19%），但仅52%的患者能在第一周期内接受3次伊立替康剂量。基于令人振奋的Ⅱ期临床试验的结果，Niho等开展了一页Ⅲ期临床试验，在398例ⅢB、Ⅳ期NSCLC患者中比较IP方案（伊立替康60mg/m2，d1、8、15；顺铂80mg/m2，d1；每4周重复），VP方案（Vindesine3mg/m2，d1、8、15；DDP80mg/m2，d1）和单药伊立替康（100mg/m2，d1、8、15），主要研究终点是总生存。结果显示三组的客观缓解率分别是43%、31%和21%（P＜0.001），中位生存期分别是11.6个月、10.9个月和10.6个月，无明显差异。但对Ⅳ期患者的亚组分析却显示IP方案组的生存优于其他两组（12.4个月vs.8.7个月vs.9.7个月）伊立替康在复治小细胞肺癌（SCLC）单药治疗的有效率为16%—47%。在初治的SCLC，伊立替康联合顺铂方案（伊立替康60mg/m2，d1、8、15；顺铂60mg/m2，d1；每4周重复）的缓解率为84%，值得注意的是广泛期SCLC的缓解率（86%）不低于局限期（83%），广泛期的中位生存期达13.0个月。伊立替康联合卡铂方案也同样有效，客观缓解率达75%。