ROS1基因重排

ROS1重排在NSCLC患者中的发生率为1%—2%，最常见的融合伴侣是CD74（40%—45%）。克唑替尼作为一种多靶点TKI，可有效抑制ROS1，Ⅰ期临床试验研究结果显示ORR为72%，mPFS为19.2个月，基于此被FDA批准为治疗ROS1重排NSCLC患者的唯一药物。随后的Ⅱ期临床研究也进一步证实，克唑替尼治疗效果显著而且药效持久。(https://www.daowen.com)

尽管如此，大多数患者会在2年内复发，在克唑替尼耐药的ROS1重排的NSCLC患者中53%产生ROS1基因突变（即靶标耐药）。最常见的耐药突变是G2032R，类似于ALK G1202R突变。多靶点的TKI卡博替尼对于治疗克唑替尼耐药的突变包括G2032R和D2033N表现出了临床前活性，但卡博替尼耐受性差，限制了其临床应用。劳拉替尼也是ROS1的有效抑制剂，在一项含12例ROS1重排的NSCLC患者的Ⅰ期研究中，6例获得了部分缓解，其中2例曾接受过克唑替尼的治疗。关于劳拉替尼对G2032R耐药突变有效性的临床前研究显示，劳拉替尼抑制G2032R所需要的浓度是抑制非ROS1突变所需浓度的100倍以上。TPX-0005是一种用于克服ROS1G2032R耐药突变的ALK/ROS1/TRK抑制剂，目前正处于临床试验阶段。