乳腺癌术后辅助化疗的临床指南
（一）适应证
1.浸润性肿瘤大于2cm。
2.淋巴结阳性。
3.激素受体阴性。
4.HER2阳性（对T1a以下患者目前存在争议）。
表2 乳腺癌术后复发风险的分组
①：组织学分级/核分级；②瘤周脉管侵犯存在争议，它只影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级，但并不影响淋巴结阳性者的分级；③HER2的检测必须采用有严格质量把关的免疫组织化学或荧光原位杂交法（fluorescence in situ hybridizaion，FLSH）色素原位杂交法（chromogenic in situ hybridization，CISH）
表3 乳腺癌分子分型的标志物检测和判定
①以20%作PR表达高低的判定界值，目前仅1篇回顾性文献支持（J Clin Oncol，2013，31：203—209）
表4 不同分子分型的推荐治疗
①特殊类型分为内分泌反应型（筛状癌、小管癌和黏液腺癌）和内分泌无反应型（项浆分泌、髓样癌、腺样囊性癌和化生性癌）
5.组织学分级为3级。
以上单个指标并非化疗的强制适应证，辅助化疗方案的制定应综合考虑上述肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿，以及化疗可能获益与由之带来的不良反应等。免疫组织化学检测应该常规包括ER、PR、HER2和Ki-67。多基因检测工具有助于指导辅助化疗的决策，但推荐使用具备相应资质的检测工具，并期待基于中国人群的检测数据和预后、预测价值。根据现有循证医学数据，已经确认临床低危的Luminal型患者无需多基因检测以指导辅助治疗策略的制定；如采用Oncotype DX检测，对于激素受体阳性的淋巴结阴性患者，如21基因检测RS评分≥26分者；或年龄小于50岁同时RS评分≥16分者，建议辅助化疗。对于激素受体阳性的临床高危患者（采用Adjuvant！Online在线工具或简化版进行评估），如果采用MammaPrint检测并且确认为基因低危时，可免于辅助化疗。
（二）禁忌证
1.妊娠期：妊娠早期患者通常禁用化疗，妊娠中期患者应慎重选择化疗。
2.年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。
（三）治疗前谈话
1.辅助化疗的目的是降低肿瘤复发率，提高总生存率。
2.化疗的不良反应。
3.年龄大于70岁的患者接受化疗可能会有获益，但应慎重权衡化疗带来的利弊。
（四）治疗前准备
1.首次化疗前应充分评估患者的脏器功能，检测项目包括血常规、肝肾功能及心电图等。以后每次化疗前均应进行血常规和肝肾功能检查，使用心脏毒性药物前应常规做心电图和（或）左心室射血分数（left ventricular ejectionfraction，LVEF）测定，其他检查应根据患者的具体情况和所使用的化疗方案等决定。
2.育龄妇女应妊娠试验阴性并嘱避孕。
3.签署化疗知情同意书。
（五）辅助化疗方案与注意事项（附录Ⅵ、Ⅶ）
1.淋巴结状态与辅助化疗方案的选择
①淋巴结阴性对淋巴结阴性患者，应掌握适应证，根据预后指标判断，有针对性地对有高度复发危险性的患者进行术后辅助化疗。近年研究结果表明，腋淋巴结阴性患者术后5年生存率、复发率及死亡率分别为70%~85%、25%~30%和15%~30%；10年分别为75%、40%~45%和25%~30%，即70%的病例仅用手术治疗即可治愈，术后辅助化疗仅对30%的患者可能受益。迄今提出的相关预后指标很多，比较肯定的有肿瘤大小、组织病理学、受体状态、DNA倍体或含量、及癌基因扩增等。一般认为，患者年龄小于35岁、肿瘤直经大于2.0cm、核分级为III级、脉管瘤栓、ER阴性、Her-2基因高表达及S期细胞比例明显增加的患者应考虑给予术后辅助化疗。
对复发风险很低的患者，应根据风险－受益分析来考虑是否用他莫昔芬（TAM）治疗，包括对降低最初10年的复发率、保乳术后同侧乳腺癌复发、发生对侧乳腺癌以及内分泌的治疗副作用进行综合考虑。
②淋巴结阳性淋巴结阳性的患者，即使是内分泌反应肿瘤，其复发风险仍很高，且在肿瘤内存在内分泌耐药性克隆，故一般应考虑化疗。
无论绝经前或绝经后，化疗均能降低复发率和死亡率，但以绝经前患者更为显著。最新研究也表明，化疗不但能延长绝经前患者的生存期，而且对绝经后患者亦有效。对腋淋巴结阳性的绝经前患者，辅助化疗是首选治疗手段。
A.选择联合化疗方案，常用的有：①以蒽环类药物为主的方案，如CAF、A（E）C、FE100C方案（C：环磷酰胺，A：多柔比星，E：表柔比星，F：氟尿嘧啶），虽然吡柔比星（THP）在欧美少有大组的循证医学资料，但在中国日常临床实践中，用THP代替多柔比星也是可行的，THP推荐剂量为40~50mg/m2。②蒽环类与紫杉类药物联合方案，如TAC（T：多西他赛）。③蒽环类与紫杉类药物序贯方案，如AC→T/P（P：紫杉醇）或FEC→T。④不含蒽环类药物的联合化疗方案，优选TC方案，适用于有一定复发风险、蒽环类药物禁忌或不能耐受的患者，其他方案还包括CMF方案（M：甲氨蝶呤）等。
B.若无特殊情况，一般不建议减少化疗的周期数。
C.在门诊病历和住院病史中应当记录患者当时的身高、体质量及体表面积，并给出药物的每平方米体表面积的剂量强度。一般推荐首次给药剂量应按推荐剂量使用，若有特殊情况需调整时不得低于推荐剂量的85%，后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应，可以1次下调20%~25%。每个辅助化疗方案仅允许剂量下调2次。
D.辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，化疗结束后再开始内分泌治疗，放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。
E.化疗时应注意化疗药物的给药顺序、输注时间和剂量强度，严格按照药品说明和配伍禁忌使用。
F.绝经前患者（包括激素受体阳性或阴性），在辅助化疗期间可考虑使用卵巢功能抑制药物保护患者的卵巢功能。推荐化疗前1~2周给药，化疗结束后2周给予最后1剂药物。有妊娠需求的患者，推荐至辅助生殖科咨询。
G.蒽环类药物有心脏毒性，使用时必须评估LVEF，至少每3个月1次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性，或无症状但LVEF<45%亦或较基线下降幅度超过15%，可考虑检测心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT），必要时应先停药并充分评估患者的心脏功能，后续治疗应慎重。
H.中国专家团认为三阴性乳腺癌的优选化疗方案是含紫杉类药物和蒽环类药物的剂量密度方案。大多数Luminal B（HER2阴性）乳腺癌患者需要接受术后辅助化疗，方案应包含蒽环类和（或）紫杉类药物。
目前普遍采用的化疗方案是含蒽环类药物的AC（阿霉素＋环磷酰胺）或CAF（环磷酰胺＋阿霉素＋氟尿嘧啶）以及CMF（环磷酰胺＋氨甲蝶呤＋氟尿嘧啶）方案。NSABP B－15（national surgical adjuvant breast and bowel project-15）试验发现4周期AC方案的疗效与6周期CMF方案的疗效相等。EBCTCG对16组试验（14000例）的分析表明，与CMF方案比较，使用蒽环类方案能使复发和死亡危险分别进一步降低11%与16%，5年和10年死亡率分别降低3.5%（80.2%比76.7%与4.6%（68%比63.4%）。INT 0102对2691例淋巴结阴性的高危病人评价了6周期CAF与CMF方案的疗效，结果表明，CAF稍优于CMF，5年无病生存率（DFS）和总生存率（OS）分别为85%比82%（P=0.03）与93%比90%（P=0.03）。
近年来，紫杉醇和多西紫杉醇广泛应用于乳腺癌的术后治疗研究。CALGB9344（cancer and leukemia group B 9344）试验对淋巴结阳性病人先以AC方案化疗4周期，然后分两组，一组加4个周期紫杉醇，另一组则不用紫杉醇。随访18个月两组疗效就有显著差异，常规化疗后加用紫杉醇无病生存率从86%提高到90%（P<0.01），总生存率从95%提高到97%（P<0.05）。多因素分析复发率降低22%，死亡率降低26%。然而，随访52个月时，生存率的差异不再显著。2003年发表了最终结果，在AC方案的基础上，加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%与18%。
NSABP B-28试验对3060例淋巴结阳性病人随机分为4周期AC或4周期AC加4周期紫杉醇，中位随访34个月，预期3年生存率分别为92%与90%，两组DFS均为81%。2003年美国ASCO会议上报道了中位随访64个月的结果，加或不加紫杉醇组病人的事件数分别为400与461个，风险比为0.83（0.73-0.95），P=0.008；死亡数分别为243例与255例，风险比为0.94（0.78-1.12），P=0.46。
最近，欧洲协作组临床试验（European Cooperative Trial in Operable breast cancer，ECTO）比较了早期乳腺癌手术后ADM（A）序贯CMF（A→CMF）、ADM＋TXL（紫杉醇）序贯CMF（AT→CMF）辅助化疗以及AT→CMF新辅助化疗的疗效。结果显示，与A→CMF方案相比，含有紫杉醇的AT→CMF明显提高了患者的5年无进展生存率，而术前与术后辅助化疗的效果则无显著差异。
BCIRG 001（breast cancer international research group 001）比较了TAC（75/50/50mg/m2，q3wk×6）与FAC（500/50/500mg/m2，q3wk×6）方案辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌的疗效。其中745例随机分入TAC组，746例分入FAC组，对受体阳性病人在化疗后口服TAM 5年。中位随访时间33个月。结果表明，TAC方案能够显著提高淋巴结1-3枚阳性病人的DFS（使风险降低32%）和OS（风险降低54%）。2003年圣安东尼奥乳腺癌会议报道了BCIRG001试验中位随访55个月的结果，总的事件数为399个。其中，TAC和FAC组事件数分别为172与227个，TAC组病人的4年和5年DFS分别为80%与75%，而FAC方案则分别为71%与68%。TAC组病人4年和5年总生存率（OS）分别为89%与87%，FAC方案分别为85%与81%。在HER2阳性和阴性病人，TAC/FAC DFS风险比分别是0.61（0.42-0.90：p=0.0118）与0.76（0.58-0.99：p=0.0380）［5］。这些结果表明，与FAC方案相比，含有多西紫杉醇的TAC方案能显著提高DFS和OS，这一方案有可能成为淋巴结阳性的早期乳腺癌的最有效的辅助化疗方案之一。
目前一般认为，对ER阴性等高危患者，可以考虑在辅助治疗中使用含紫杉醇的联合化疗方案；对淋巴结转移数目1~3个的患者，含TXT的方案优于不含TXT的方案。
（六）剂量密度
在2003年的St.Gallen国际乳腺癌会议上，Piccart教授指出，最近的研究结果已经动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每3周为一个周期”的观点，其依据是CALGB9741的研究结果。该研究比较了剂量密度与常规化疗辅助治疗乳腺癌的结果，所用药物为阿霉素（A）60mg/m2，环磷酰胺（C）600mg/m2，紫杉醇（P）175mg/m2。随机分为：①序贯给药组：A每3周1次（q3wk）→P q3wk→C q3wk（共33周）；②序贯给药＋G-CSF：A q2wk→P q2wk→C q2wk（共22周）；③同时给药组：AC q3wk→P q3wk（共21周）；④同时给药＋G-CSF组：AC q2wk→P q2wk（共14周）。中位随访36个月，入组的2005例中已有315例复发或死亡。在标准AC方案中加入紫杉醇时，与标准的3周给药方法相比，2周剂量密度方案患者的DFS（危险比＝0.74，P＝0.0072）与OS（危险比＝0.69，P=0.014）显著提高，4年DFS和OS分别为75%比82%与90%比92%，复发率和死亡率分别降低26%（P＝0.010）与31%（P=0.013），而每3周同时给药与序贯给药方案患者的DFS和OS无显著差异。以上初步结果提示剂量密度方案显著优于常规辅助治疗方案。
（七）辅助内分泌治疗
1.适应证
激素受体ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者。
2.治疗前谈话
①辅助内分泌治疗的目的是降低肿瘤复发率，提高总生存率。
②内分泌治疗的不良反应。
3.内分泌治疗与其他辅助治疗的次序辅助他莫昔芬治疗与化疗同时应用可能会降低疗效，一般在化疗之后使用，但可以和放疗及曲妥珠单抗治疗同时应用。没有证据显示LHRHa与化疗药物合用会降低疗效。
4.绝经前患者辅助内分泌治疗方案与注意事项（附录Ⅷ）
（1）辅助内分泌治疗有3种选择：他莫昔芬、卵巢功能抑制加他莫昔芬、卵巢功能抑制加第三代芳香化酶抑制剂。选择需要考虑两方面的因素：肿瘤复发风险高或需要使用辅助化疗；患者相对年轻（如小于35岁）、在完成辅助化疗后仍未绝经的病例。
（2）使用他莫昔芬的患者，治疗期间注意避孕，并每6~12个月行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度。服用他莫昔芬5年后，患者仍处于绝经前状态，部分患者（如高危复发）可考虑延长服用期至10年。目前尚无证据显示，服用他莫昔芬5年后的绝经前患者，后续应用卵巢抑制联合第三代芳香化酶抑制剂会进一步使患者受益。托瑞米芬在绝经前乳腺癌治疗中的价值尚待大型临床研究的确认，在中国日常临床实践中，常见托瑞米芬代替他莫昔芬。
（3）卵巢功能抑制剂推荐用于下列绝经前患者：高复发风险患者；中危复发风险的患者且同时STEPP分析分数较高者，若无STEPP分析信息，需综合考量年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67增殖指数等；他莫昔芬有禁忌者。
（4）卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射线照射及药物去势（推荐药物性卵巢去势作为首选）。若采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是5年，但中危患者也可选择使用2~3年。
（5）高危患者应用他莫昔芬5年后，处于绝经后状态可继续服用芳香化酶抑制剂5年，未绝经可继续使用他莫昔芬满10年。
5.绝经后患者辅助内分泌治疗的方案及注意事项
（1）第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和（或）PR阳性患者推荐，尤其是具备以下因素的患者：①高复发风险患者；②对他莫昔芬有禁忌的患者或使用他莫昔芬出现中、重度不良反应的患者；③使用他莫昔芬20mg/d×5年后的高风险患者。
（2）芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年（来曲唑、阿那曲唑或依西美坦）。不同种类的芳香化酶抑制剂都可选择，药物耐受性和安全性是保障长期内分泌治疗效果的关键。Ⅰ期患者通常建议5年辅助内分泌治疗。对于Ⅱ期淋巴结阴性患者，如初始采用他莫昔芬5年治疗，可推荐芳香化酶抑制剂或者他莫昔芬5年；如初始采用5年芳香化酶抑制剂的患者，或者采用他莫昔芬治疗2~3年后再转用芳香化酶抑制剂满5年的患者无需常规推荐延长内分泌治疗。对于Ⅱ期淋巴结阳性患者，无论其前5年内分泌治疗策略，均推荐后续5年芳香化酶抑制剂的延长治疗。对于Ⅲ期患者，推荐5年芳香化酶抑制剂的延长治疗。延长治疗的患者，其内分泌治疗总时长为8~10年。
（3）选用他莫昔芬20mg/d×5年，是有效而经济的治疗方案。治疗期间应每6~12个月行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度。
（4）也可选用他莫昔芬以外的其他ER调节剂，如托瑞米芬。
（5）绝经前患者内分泌治疗过程中，因月经状态改变可能引起治疗调整。
（6）芳香化酶抑制剂和黄体生成素释放激素类似物（luteinizing hormone-releasing hormoneanalogue，LHRHa）可导致骨密度（bone mineraldensity，BMD）下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐BMD检测，以后在药物使用过程中，每12个月监测1次BMD，并进行BMD评分（T-score）。T-score小于-2.5，为骨质疏松，可开始使用双膦酸盐治疗；T-score为-2.5~-1.0，为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐；T-score大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐。
（八）Her-2阳性病人的辅助治疗
Her-2过度表达见于20%~30%乳腺癌，Her-2阳性提示对CMF方案和TAM耐药，病人预后差。对该组病人，应考虑使用含蒽环类药的联合方案化疗。
1.适应证
（1）曲妥珠单抗应用于HER2阳性患者的辅助治疗，对于有高危复发风险［如淋巴结阳性和（或）激素受体阴性的患者］，推荐辅助帕妥珠单抗与曲妥珠单抗双靶向治疗联合化疗；已经完成1年曲妥珠单抗治疗的激素受体阳性、淋巴结阳性的高危患者，建议加用来那替尼。（2）淋巴结阴性、原发浸润灶大于0.5cmHER2阳性时，推荐使用曲妥珠单抗。（3）淋巴结阴性、原发肿瘤在小于0.5cm时，如果ER阴性且肿瘤大小接近5mm，可以考虑每周紫杉醇或TC×4＋曲妥珠单抗辅助治疗使用。（4）淋巴结阴性、原发肿瘤在小于0.5cm时，ER阳性且肿瘤大小接近1 mm的患者，不推荐使用曲妥珠单抗。（5）肿瘤体积小但有淋巴结微转移的患者，可考虑每周紫杉醇或TC×4＋曲妥珠单抗辅助治疗。（6）确定HER2阳性小肿瘤是否选择短程化疗联合曲妥珠单抗时，需注意个体化，具体的浸润灶大小、ER状态、患者年龄等都是决策的参考因素。
①HER2阳性是指免疫组织化学法检测结果3+，或原位杂交法（in situ hybridization，ISH）检测结果阳性。
②经免疫组织化学检测HER2为2+的患者应进一步作ISH以明确是否有基因扩增。
③HER2/CEP17比值大于等于2.0，但平均HER2基因绝对拷贝数小于4.0的患者采用曲妥珠单抗治疗的疗效不肯定。
2.相对禁忌证
（1）治疗前LVEF<50%。
（2）同期正在进行蒽环类药物化疗。
3.治疗前谈话
（1）目前多项临床研究结果显示，对于HER2蛋白过表达或有基因扩增（判定为HER2阳性）的乳腺癌患者，采用为期1年的曲妥珠单抗辅助治疗可以降低乳腺癌的复发率。
（2）曲妥珠单抗是一种生物靶向制剂，经10年以上的临床应用证实其不良反应少，较严重的不良反应是当其与蒽环类药物联合应用时会增加充血性心力衰竭的风险。
（3）曲妥珠单抗高昂的价格，HER2状态确认的重要性及其检测费用。
4.治疗前准备
（1）精确的HER2检测。建议将浸润性乳腺癌组织的石蜡包埋标本（蜡块或白片）送往国内有条件的病理科进行复查。
（2）心功能检查（心脏超声或核素扫描，以前者应用更为普遍）。
（3）签署治疗知情同意书。
5.治疗方案和注意事项
（1）曲妥珠单抗6mg/kg（首次剂量8mg/kg）每3周方案，或2mg/kg（首次剂量4mg/kg）每周方案。目前暂推荐的治疗时间为1年，可与化疗同时使用或化疗后序贯使用。6个月的短期疗程并未证实其疗效相当，2年的疗程未得到更佳的预后获益，故均暂不推荐。帕妥珠单抗，3周1次，剂量为420mg（首次剂量为840mg），共1年。
（2）担心心脏毒性者可选择心脏毒性相对较低的TCbH、TC4H（此处C为CTX）和PH治疗方案（APT试验紫杉醇周疗加曲妥珠单抗方案）
（3）首次治疗后观察4~8h。
（4）与蒽环类药物同期应用必须慎重，但可以在前、后阶段序贯应用。与非蒽环类药物化疗、内分泌治疗或放疗都可同期应用（附录Ⅵ、Ⅶ）。
（5）每3个月监测1次LVEF。治疗中若出现LVEF<50%或低于治疗前16%以上，应暂停治疗，并跟踪监测LVEF动态变化，直至恢复到50%以上方可继续用药。若不恢复，或继续恶化或出现心力衰竭症状则应当终止曲妥珠单抗治疗。
（九）高剂量化疗联合骨髓或干细胞移植
90年代后期，相继展开高剂量化疗加干细胞移植作为术后高危患者的辅助治疗。1999年Peters报告了874例淋巴结转移？10个高危乳腺癌患者的研究，所有患者先经CAF方案联合化疗，然后随机接受高剂量化疗加干细胞移植或中剂量化疗加G-CSF支持。5年无复发生存率分别为61%和60%；总生存率分别为70%和72%，均无显著性差别。美国MDAnderson肿瘤中心也报告了78例腋淋巴结转移10个高危患者或腋淋巴结阳性4个的局部晚期患者，行8个周期CAF方案联合化疗后随机分为高剂量化疗加干细胞移植组或观察组，中位随访6年，发现两组无复发生存和总生存均无显著性差异。最近MDAnderson肿瘤中心报道了他们的长期随访结果，表明高剂量化疗仍未显示能够提高患者的长期生存率。另有一些作者的资料则显示高剂量化疗可能有助于提高高危乳腺癌患者的生存率。由于多数研究为阴性结果，因此，不建议在临床试验范围外常规使用高剂量化疗联合干细胞移植治疗乳腺癌。
（十）辅助化疗期限
早年Bonadonna等曾比较了12周期与6周期CMF方案的结果，其疗效相当。4周期AC方案的疗效与6周期CMF方案相当，而3周期FEC的疗效低于6周期FEC的疗效。对于低危患者术后给予6周期CMF或4周期AC方案辅助化疗；高危患者给予6周期的含蒽环类或紫杉类方案辅助化疗。延长化疗时间或给予更多周期化疗并不能提高疗效，反而增加了化疗的不良反应和治疗费用。
（十一）新辅助化疗
新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy）又称术前化疗（Preoperative chemotherapy），一般是在手术前给予2~4周期化疗，以后再手术或放疗。虽然迄今尚无有说服力的资料证实新辅助化疗比常规综合治疗疗效更好。但这一领域仍然吸引了许多学者进行研究，以探索新辅助治疗能否提高肿瘤局部控制率、减少转移并提高患者的长期生存率。通过深入研究，认为理论上新辅助化疗有以下优点：
（1）消灭微小转移灶；
（2）有可能防止耐药细胞株的形成；
（3）缩小肿瘤，降低分期，增加保乳治疗的机会；
（4）可观察到化疗前后肿瘤的大小、病理学及生物学指标的变化。直观地了解到肿瘤对所给的化疗药物、方案是否敏感、有效。并为进一步选择合适的治疗方法及判断患者预后提供依据；
（5）降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。
新辅助化疗的适应证：
（1）局部晚期乳腺癌；
（2）原发肿瘤较大的浸润性癌，而病人又有保乳意向，可通过新辅助化疗，肿瘤消失或明显缩小后，采用保乳手术的综合治疗。
（3）对原发肿瘤较大或腋淋巴结有转移，以及有高危复发、转移倾向的患者，新辅助化疗可作为辅助化疗的一个选择。
1.新辅助治疗的适宜人群
在当前临床实践过程中，乳腺癌新辅助治疗的目的应该从实际的临床需求出发，以治疗的目的为导向，主要包括将不可手术乳腺癌降期为可手术乳腺癌；将不可保乳的乳腺癌降期为可保乳的乳腺癌；以及获得体内药敏反应的相关信息，从而指导后续治疗以期改善患者预后，而并非所有需要行辅助化疗的乳腺癌患者都适合推荐行新辅助化疗。三阴性型和HER2阳性型并不能作为优选新辅助治疗的单一依据，当同时伴有较高肿瘤负荷时可优选新辅助治疗。
2.一般适合临床Ⅱ、Ⅲ期的乳腺癌患者
（1）临床分期为ⅢA（不含T3、N1、M0）、ⅢB、ⅢC期。
（2）临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA（仅T3、N1、M0）期，对希望缩小肿块、降期保乳的患者，也可考虑新辅助治疗。
3.对隐匿性乳腺癌行新辅助治疗的可行性对不可手术的隐匿性乳腺癌行新辅助治疗是可行的
其中隐匿性乳腺癌定义为腋窝淋巴结转移为首发症状，而乳房内未能找到原发灶的乳腺癌，在排除其他部位原发肿瘤后，尽管临床体检和现有的影像学检查均不能发现乳房肿块，甚至术后病理学检查也未发现乳房内的原发病灶，但还是可以做出诊断，这是一类特殊类型的乳腺癌。
4.新辅助治疗的禁忌证
（1）未经组织病理学确诊的乳腺癌。推荐进行组织病理学诊断，并检测ER、PR、HER2及Ki-67等免疫组织化学指标，不推荐将细胞学检查作为病理诊断标准。
（2）妊娠早期女性为绝对禁忌。而妊娠中后期女性患者应慎重选择化疗，为相对禁忌，国外有成功应用的个案报道。
（3）年老体弱且伴有严重心、肺等器质性病变，预期无法耐受化疗者。
（4）原位癌成分太多造成无法确认浸润性癌的大小或无法临床评估疗效者需谨慎使用。
5.新辅助治疗前的谈话
（1）新辅助治疗的定义：未发现远处转移的乳腺癌患者，在计划中的手术治疗或手术加放疗的局部治疗前，以全身系统性治疗作为乳腺癌的第一步治疗。乳腺癌的新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助靶向治疗及新辅助内分泌治疗。基于目前循证医学的证据，相同方案和疗程的新辅助治疗的效果与辅助治疗的效果是一样的，且可以使部分不能保乳的患者获得保乳的机会，部分不可手术的患者获得手术的机会；但是一部分患者（小于5%）在新辅助化疗的过程中可能出现进展，甚至丧失接受手术治疗的机会。
（2）新辅助治疗的意义：
①新辅助治疗是局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌的规范疗法，可以使肿瘤降期以利于手术，或变不能手术为能手术；
②若能达到pCR，则预示较好的远期效果；
③对于肿瘤较大且有保乳意愿的患者可以提高保乳率，但局部复发率有所增加；
④不可保腋窝的乳腺癌降期为保腋窝，存在SLN评估假阴性率高、长期安全性数据不足等风险，并不常规推荐将已证实转移的区域淋巴结进行降期保腋窝作为新辅助治疗的目的。
（3）部分乳腺癌对新辅助治疗初始治疗方案不敏感：若2个周期化疗后肿瘤无变化或反而增大时，应根据实际情况考虑是否需要更换化疗方案或采用其他疗法。
（4）接受有效的新辅助治疗之后，即便临床上肿瘤完全消失，也必须接受既定的后续治疗，包括手术治疗，并根据手术前后病理学检查结果决定进一步辅助治疗的方案。
6.新辅助治疗的实施
（1）治疗前准备
①病灶基线体检。精确测量乳腺原发灶和腋窝淋巴结的最长径（多个肿块时取其最长径之和）。
②基线影像学评估。乳房超声、乳腺X线下肿瘤的最长径（建议采用MRI评估）。
③血常规、肝肾功能、心电图、胸片及肝脏超声检查。局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌患者还需加做全身骨扫描、胸部CT。既往有心脏病史的患者建议行必要的心功能检查（如心超测LVEF）。
④治疗前必须对乳腺原发灶行空芯针活检（或真空辅助活检），诊断为浸润性癌或原位癌（可能存在组织学低估）同时伴有细针穿刺证实的同侧腋窝淋巴结转移，明确组织学诊断及免疫组织化学检查（隐匿性乳腺癌除外）。
⑤肿大的区域淋巴结是否为乳腺癌转移，应通过穿刺获得病理学证实。
⑥育龄妇女应妊娠试验阴性并嘱避孕。
⑦告知化疗的不良反应，签署化疗知情同意书。
⑧对患者原发灶的范围采用超声引导下放置金属标记物或表皮纹身的方式进行标识，为治疗后续手术范围提供原发灶依据。
⑨推荐在新辅助治疗前对临床淋巴结阴性的患者进行腋窝SLNB，可以为后续的手术和全身治疗提供更多的信息。对新辅助化疗后SLN活检的安全性和价值目前仍存在争议—可能会降低部分患者的腋窝淋巴结清扫率。
（2）常用的含蒽环类和紫杉类药物的联合化疗方案
HER2阳性患者建议加曲妥珠单抗单靶治疗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗/拉帕替尼的双靶治疗，以提高pCR率。联合化疗方案包括：
①以蒽环类为主的化疗方案，如CAF、FAC、AC、CEF和FEC方案（C：环磷酰胺；A：多柔比星，或用同等剂量的吡柔比星；E：表柔比星；F：氟尿嘧啶）。
②蒽环类与紫杉类药物联合方案，如A（E）T、TAC（T：多西他赛）。
③蒽环类与紫杉类药物序贯方案，如AC→P或AC→T（P：紫杉醇）。
④其他化疗方案，如PC（C：卡铂）。
注意事项包括：
①新辅助治疗方案应包括紫杉类和（或）蒽环类药物，HER2阳性者应加用抗HER2的药物，曲妥珠单抗+化疗应作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的初始方案，同时在药物可及的情况下，初始治疗方案也可优选曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗。
②对于初始不可耐受手术或不可手术的绝经后激素受体强阳性的患者可考虑单用内分泌治疗，推荐使用芳香化酶抑制剂。新辅助内分泌治疗应持续5~8个月或至最佳疗效。
③在门诊病历和住院病史中需记录患者当时的身高、体质量及体表面积，并给出药物的每平方米体表面积的剂量强度。一般推荐首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%，后续给药剂量应根据患者的具体情况和初始治疗后的不良反应，可以1次下调20%~25%。每个新辅助化疗方案仅允许剂量下调2次。
④在治疗有反应或疾病稳定的患者中，推荐手术前用完所有的既定周期数。
⑤pCR和早期乳腺癌长期预后相关性较强的是三阴性乳腺癌和HER2阳性型乳腺癌。
（3）疗效评估及治疗的疗程
①一般在治疗第1个周期的最后1天，亦即计划第2个周期治疗之前，进行细致的体检，初步了解治疗后的反应，如果肿瘤明确增大，要考虑早期进展的可能。
②一般情况下，建议在治疗第2个周期末，即计划第3个周期之前全面评估疗效。新辅助治疗前后的检查手段应该一致，评价结果按照实体瘤疗效评价标准（responseevaluation criteria insolid tumors，RECIST）标准分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展。
③根据新辅助治疗中疗效评估结果决定随后的新辅助治疗方案，在新辅助治疗进行期间应重视疗效判断和预测，特别是早期疗效的评估和判断（2个疗程），推荐以疗效为导向作出后续治疗的决策，而不同亚型在新辅助治疗阶段和辅助治疗阶段也有不同的治疗策略。早期评估为疗效不佳的患者建议多学科讨论决定后续全身治疗和（或）局部治疗措施，不同分子分型、不同新辅助治疗方案和不同评估时间都有可能对后续治疗策略的改变有所影响。对可手术患者，2个周期后肿瘤疗效不佳应及时调整治疗策略，谨慎更换药物方案或可以尽早改行外科手术治疗，避免无效治疗致肿瘤进展。(https://www.daowen.com)
④对完全缓解或部分缓解的患者，目前推荐完成既定的新辅助治疗疗程，即便肿瘤退缩明显，也应完成原计划疗程（除非不能耐受），避免因治疗有效而临时中断新辅助治疗、立即手术的情况。专家推荐对新辅助化疗患者在术前即完成辅助化疗的总疗程数（如6或8个周期），术后可不再化疗。
⑤根据新辅助治疗结束后的疗效评估结果决定随后的辅助治疗方案，对未达到pCR的患者，尤其是三阴性乳腺癌患者，可在术后追加6~8个疗程卡培他滨治疗；HER2阳性患者，可使用T-DM1（每3周1次，共14次）替代曲妥珠单抗，在当前中国T-DM1暂不可及的情况下，也可以推荐辅助曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗、抗HER2治疗联合低毒易耐受的化疗［如长春瑞滨和（或）卡培他滨］、曲妥珠单抗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂等方案。
（十二）乳腺癌经新辅助治疗降期后的处理
1.手术分类
（1）乳房手术：手术可根据个体情况选择保留乳房或全乳切除。
（2）腋窝淋巴结手术：新辅助治疗前的SLN为阴性，新辅助治疗后可免去腋窝淋巴结评估。新辅助治疗前，腋窝淋巴结穿刺活检证实为转移或SLN有转移，需行ALND。大多数中国专家建议对新辅助化疗前腋窝淋巴结穿刺活检证实为转移、通过治疗降期后谨慎行SLNB以替代腋窝清扫。
2.新辅助治疗后病理学检查及病理学疗效判定
（1）pCR的定义有两种：①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分；②严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均达到pCR。
（2）pCR的确定应当由病理医师完成，但临床医师有责任协助病理医师找到原病灶部位，经过多点取材检查后，才能确定pCR。
（3）残存肿瘤的组织学分型、分级，ER、PR及HER2等免疫组织化学检测结果可供参考。无论是术前还是术后获得的病理学资料，只要出现1次ER、PR或HER2阳性，就可以给予相应的内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗。
3.术后辅助治疗
（1）术后辅助化疗：目前尚有争议。一般可以根据术前化疗的周期数、疗效及术后病理学检查结果而再继续选择相同化疗方案，或更换新的化疗方案或不辅助化疗，鉴于目前尚无足够证据，因此无法统一。一般新辅助化疗加辅助化疗的总周期数为6~8个周期。若新辅助化疗时已经完成了所有的辅助化疗周期，可考虑不再使用化疗。
（2）术后辅助放疗：推荐根据化疗前的肿瘤临床分期来决定是否需要辅助放疗及放疗范围。放疗范围包括全胸壁和锁骨上和锁骨下范围，临床上内乳淋巴结有累及或临床上高度怀疑内乳淋巴结可能会累及的病例需行内乳区放疗。
（3）辅助内分泌治疗、辅助分子靶向治疗：参见乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南。新辅助加辅助曲妥珠单抗的总治疗时间为1年。
（十三）转移性乳腺癌的治疗
1.治疗目的
晚期转移性乳腺癌（MBC）的治疗较为困难，应用已知的常规治疗手段（化疗和内分泌治疗）一般不可治愈。治疗后的中位存活时间为2~3年，但仍有部分患者，特别是ER阳性，无内脏转移的患者经合理治疗后生存较长时间，并维持较好的生存质量，少数患者甚至可长期生存。然而，对多数患者来说，治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。
2.内分泌治疗
由于内分泌治疗比化疗的毒性低，且疗效较好，故对MBC患者一般首选内分泌治疗。
（1）适应证：一般来说，对年龄>35岁、辅助治疗后无病生存期（DFS）>2年、骨和软组织转移、无症状的内脏转移以及ER和/或PR阳性的患者，可首选内分泌治疗。
（2）治疗原则：对绝经前MBC患者，传统的有效治疗方法是去势术（手术去势。放疗去势极少使用）。近年来，这一方法逐渐被药物抑制方法（如应用戈舍瑞林等药物抑制卵巢功能）所代替。三苯氧胺对绝经前MBC也有效。对绝经后患者，常选择芳香化酶抑制剂（见表10－1）。
内分泌治疗起效缓慢，常常要服药2~3个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要至少服药16周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。内分泌治疗的疗效受肿瘤转移部位（例如，软组织和骨转移比内脏转移效果好）和受体状况等因素影响。
表10-1 转移性乳腺癌的内分泌治疗
（3）常用内分泌治疗药物
①TAM：TAM治疗晚期乳腺癌的首次临床试验于1971年在英国由Cole等完成，证实了TAM对绝经后MBC的疗效与雄激素或大剂量雌激素的疗效相似，但其副作用却少得多。随后在世界范围内，TAM被广泛用于治疗绝经后晚期乳腺癌，证实其有效率与绝经前患者接受卵巢切除术的有效率相当。TAM作为一线药物首次用于MBC的有效率为30%以上，对年龄较大，ER阳性的患者，有效率约为60%，ER与PR均阳性者疗效更好。有效病例的中位缓解期约为12~14个月，但ER阴性患者的有效率〈10%。因此，TAM最好用于ER或PR阳性的MBC患者。TAM亦可用于绝经前、ER阳性的患者。常用剂量为10~20毫克，口服，每日两次，加大剂量并不能提高疗效。可长期口服直至肿瘤进展时停药。
托瑞米芬的化学结构与TAM相似，但雌激素样作用比TAM弱。临床疗效和TAM相近，有待进行对比研究。其剂量与用法与TAM相同。
②孕激素：常用的孕激素有甲孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA，乙酸甲羟孕酮，安宫黄体酮）和甲地孕酮（megestrol acetate）。两者均为孕激素衍生物，一般作为MBC的二线治疗药物。孕激素用于治疗晚期乳腺癌，由Nathanson等于1951年首次报道，其后进行了广泛研究。Pannuti报道296例ER状况不明的MBC用MPA治疗的有效率为41%，其中以骨转移（53%）、软组织转移（37%）疗效较好，而内脏转移疗效较差（18%）。1974年Ansfield首先报道了MA对晚期乳腺癌有效。研究表明，MA与MPA的疗效相似。两者的疗效与受体状况有关，ER与PR均阳性者的有效率为50%左右，而ER与PR均阴性者的有效率仅为25%左右。MA和MPA尚有改善患者一般状况，保护骨髓造血功能等作用。
在TAM治疗有效的病例，改用孕激素治疗仍可取得与一线药物TAM相似的疗效。但是，如果用TAM治疗无效时，改用孕激素治疗的有效率低于10%。随机分组试验表明，高剂量孕激素治疗能够提高客观有效率和无病生存率，但水钠潴留、血栓形成等副作用的发生率也相应增加。
孕激素的一般用法为：MPA每次500毫克，每日1~2次。MA每次160毫克，每日1次。
③芳香化酶抑制剂：此类药物能够抑制肾上腺分泌的雄激素转变为雌激素过程中的芳香化环节，从而降低雌二醇水平，达到治疗乳腺癌的目的，一般作为绝经后MBC的二线或三线治疗药物。
第一代芳香化酶抑制剂的代表药物为氨鲁米特（Aminoglutethimide，AG），作为一线药物治疗MBC的客观有效率约为35%（25%~53%），作为二线药物的有效率约为25%。但其副作用较大，且使用不便。
第二代芳香化酶抑制剂有福美司坦（Formestane，4－羟雄烯二酮）。福美司坦的有效率为23~39%，尚有14~29%的患者用药后病变稳定。该药曾用于辅助治疗后复发患者的一线治疗，但由于其疗效与TAM相似，目前已基本不用。
近年来，又先后开发了第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑和依西美坦。第三代芳香化酶抑制剂对芳香化酶的抑制作用更强，且有高度选择性，因而副作用较小。阿那曲唑、来曲唑和依西美坦的用法分别为每日口服1mg、2.5mg与25mg。
④黄体生成素释放激素（LHRH）拮抗剂：LHRH作用机制是通过减少卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）以及催乳素的分泌，从而降低雌激素水平，其作用相当于“药物性卵巢切除”。II期临床试验结果表明，LHRH拮抗剂（如Leuprolide、buserelin和goserelin）的总有效率为40%（32%~50%），最长缓解期为5年。此类药物主要用于治疗绝经前MBC。
戈舍瑞林（goserelin）用法：每4周深部肌肉注射3.6mg。亮丙瑞林（Leuprolide）用法：每4周深部肌肉注射3.7mg。一般连续注射4~6次为一疗程。
（十四）晚期乳腺癌化疗
1.适应证（具备以下1个因素即可考虑首选化疗）
（1）激素受体阴性。
（2）有症状的内脏转移。
（3）激素受体阳性但对内分泌治疗耐药。
2.治疗前谈话
（1）化疗的目的是改善生活质量，延长PFS及OS。
（2）化疗的不良反应。
3.治疗前准备
（1）首次化疗前应检测血常规、肝肾功能及心电图。以后每次化疗前后均应检测血常规，使用蒽环类药物者还需检查心电图或LVEF。心脏或肝肾功能异常者需监测血常规、心电图、LVEF或肝肾功能。
（2）育龄妇女应妊娠试验阴性并嘱避孕。
（3）签署化疗知情同意书。
4.化疗方案和注意事项
（1）推荐的首选化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。与单药化疗相比，联合化疗通常有更好的客观缓解率和疾病进展时间，然而联合化疗的毒性较大且生存获益有限。此外，序贯使用单药能降低患者需要减小剂量的可能性。需要使肿瘤迅速缩小或症状迅速缓解的患者可选择联合化疗，耐受性和生活质量作为优先考虑因素的患者则可选择单药序贯化疗。
（2）常用单药包括：蒽环类，如多柔比星、表柔比星、吡柔比星及聚乙二醇化脂质体多柔比星；紫杉类，如紫杉醇、多西他赛及白蛋白结合紫杉醇；抗代谢药，如卡培他滨和吉西他滨；非紫杉类微管形成抑制剂，如长春瑞滨、艾日布林。由于医学上的必要性（如减少过敏反应），白蛋白结合型紫杉醇可以替代紫杉醇或多西他赛。白蛋白结合型紫杉醇周疗的每周剂量不应超过125mg/m？。
（3）常用的联合化疗方案包括：环磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶（FAC/CAF）；氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺（FEC）；环磷酰胺、吡柔比星和氟尿嘧啶（CTF）；多柔比星、环磷酰胺（AC）；表柔比星、环磷酰胺（EC）；多柔比星联合多西他赛或紫杉醇（AT）；环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）；多西他赛联合卡培他滨；吉西他滨联合紫杉醇。对于三阴性乳腺癌，可选择吉西他滨加卡铂或顺铂。
（4）其他有效的单药还包括环磷酰胺、顺铂、口服依托泊苷、长春花碱、米托蒽醌和氟尿嘧啶持续静脉给药方案。
（5）标准的药物治疗为应用1个治疗方案直至疾病进展换药，但由于缺乏OS方面的差异，应该采用长期化疗还是短期化疗后停药或维持治疗需权衡疗效、药物不良反应和患者生活质量。⑹蒽环类药物有心脏毒性，使用时需评估LVEF，至少每3个月1次。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏毒性，或虽无症状但LVEF<45%或较基线下降大于15%，需先停药，充分评估患者的心脏功能，后续治疗应该慎重。尽管早期有临床试验提示，同时使用右丙亚胺和蒽环类药物可能会降低化疗的客观有效率，但是Meta分析显示，右丙亚胺会引起较重的粒细胞减少，但是并未降低化疗的疗效，且可降低约70%的心力衰竭发生率。
（6）综合分析现有临床研究结果，在晚期乳腺癌治疗中联合应用贝伐珠单抗，可以在PFS方面得到有限的获益，但OS未见延长，临床实践中应慎重选择患者。
（7）BRCA1/2胚系突变的患者，优先选择多聚（ADP-核糖）聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂（奥拉帕尼/talazoparib）和铂类药物（顺铂/卡铂）治疗。
（8）免疫细胞PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者，一线除化疗外还可选择白蛋白结合型紫杉醇周疗+PD-L1单抗atezolizumab治疗。
（十五）HER2阳性的晚期乳腺癌治疗的临床指南
1.适应证
HER2阳性的复发或转移性乳腺癌。HER2的规范化检测和阳性的判定应参照美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）/美国病理学家协会（College of AmericanPathologists，CAP）指南或中国相关的指南。
（1）HER2阳性是指免疫组织化学检测为3+，或FISH或CISH显示HER2基因扩增。
（2）免疫组织化学检测HER2为2+的患者，应该进一步行FISH或CISH检测明确是否有基因扩增。
2.相对禁忌证
（1）治疗前LVEF<50%。
（2）同时进行蒽环类药物化疗。
（3）治疗过程中，LVEF较基线下降大于或等于15%。
3.治疗前谈话
（1）在常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不但可以提高客观有效率和中位PFS，而且可延长患者的OS。
（2）曲妥珠单抗是一种生物靶向制剂，经10年以上的临床应用总体安全性良好，但有可能影响心脏射血功能和增加充血性心力衰竭的概率。
（3）曲妥珠单抗价格较贵，HER2状态确认的重要性及其检测费用。
4.治疗前准备
（1）准确的HER2检测。有条件时尽量行转移灶的再次活检，以证实转移灶的HER2状态是否有变化，并可将原发灶标本和转移灶标本（蜡块或白片）送往国内有条件的病理科进行复查。
（2）心功能检查（心脏超声或核素扫描，以前者应用更为普遍）。
（3）签署治疗知情同意书。
5.一线治疗方案的选择和注意事项（详见下文14.2章节内容）
（1）曲妥珠单抗可联合的化疗药物和方案有紫杉醇联合或不联合卡铂、多西他赛、长春瑞滨和卡培他滨，以及联合多西他赛+帕妥珠单抗。
（2）在HER2和激素受体同时阳性的晚期乳腺癌患者中，对病情发展较慢或不适合化疗的患者，可以选择曲妥珠单抗联合内分泌治疗。
（3）用药期间，每3个月检查1次LVEF。
6.二线治疗方案的选择和注意事项在含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的HER2阳性转移乳腺癌患者中，后续治疗应继续阻滞HER2通路。
（1）可保留曲妥珠单抗，而更换其他化疗药物，如卡培他滨。
（2）也可在换用拉帕替尼、来那替尼，或吡咯替尼的基础上，联合化疗药物如卡培他滨。
（3）也可停用细胞毒药物，而使用两种靶向治疗药物的联合，如拉帕替尼联合曲妥珠单抗，或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗（目前尚未在国内进行临床试验）。
（4）也可考虑使用T-DM1。
（十六）晚期乳腺癌解救性全身治疗
晚期乳腺癌包括复发和转移性乳腺癌，是不可治愈的疾病。治疗的主要目的是缓解症状、提高生活质量和延长患者生存期。应尽可能在决定治疗方案前对复发或转移部位进行活检，尤其是孤立性病灶，以明确诊断和重新评估肿瘤的ER、PR和HER2状态。局部治疗，如手术和放疗在初治为Ⅳ期乳腺癌中的价值还不明确。只有当全身药物治疗取得较好的疗效时，才可考虑姑息性的局部治疗，以巩固全身治疗的效果。局部及区域复发而没有远处转移的患者，对于经过全面评估后认为适合根治性局部治疗的局部区域复发的乳腺癌，应当给予根治性治疗。例如，保乳术后复发的患者可行全乳切除，胸壁或区域淋巴结复发的可行受累部位及淋巴结切除，之前未经放疗的可加用局部放疗，再次辅助化疗、靶向治疗和内分泌治疗具有一定的价值。
1.晚期乳腺癌内分泌治疗指南
（1）适应证
①ER和（或）PR阳性的复发或转移性乳腺癌。
②无症状的内脏转移和（或）骨软组织转移。内脏危象定义为：由症状、体征、实验室检查及疾病快速进展确认的数个脏器功能异常。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而指危重的内脏情况需快速、有效治疗而控制疾病进展，尤其指进展后就失去化疗机会的情况。
③复发距手术时间较长（一般大于2年）。
④原则上内分泌治疗适合于激素受体阳性的患者，但是如果是受体不明或受体为阴性的患者，如临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗。
（2）治疗前谈话
①复发或Ⅳ期乳腺癌的全身治疗主要以延长无进展生存期（progression-free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS）、提高生活质量为目的，而非治愈性。因此，应优先选择毒性较小的治疗方案。只要情况允许，毒性较小的内分泌治疗优于细胞毒药物治疗。
②内分泌治疗的不良反应。
（3）内分泌药物
①绝经后患者的内分泌治疗包括：芳香化酶抑制剂包括非甾体类（阿那曲唑和来曲唑）、甾体类（依西美坦）、ER调变剂（他莫昔芬和托瑞米芬）、ER下调剂（氟维司群）、孕酮类药物（甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）及大剂量雌激素（乙炔基雌二醇）。
②绝经前患者的内分泌治疗包括：他莫昔芬、LHRHa（戈舍瑞林和亮丙瑞林）、外科手术去势、孕酮类药物（甲地孕酮）、雄激素（氟甲睾酮）及大剂量雌激素（乙炔基雌二醇）。在卵巢功能抑制基础上，可参照绝经后乳腺癌处理。
（4）内分泌一线治疗的选择和注意事项
①一般认为，敏感复发的人群为：初治Ⅳ期或未经内分泌治疗的复发转移患者，若曾接受辅助内分泌治疗，需结束一定时间后（如1年以上）出现复发转移。
②原发性内分泌耐药和继发性内分泌耐药的定义，前者指术后辅助内分泌治疗2年内出现复发转移，或转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内出现疾病进展。后者指术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移，或在完成辅助内分泌治疗12个月内出现复发转移，或针对转移的一线内分泌治疗大于等于6个月出现疾病进展。
③CDK4/6的抑制剂，palbociclib、ribociclib和abemaciclib与芳香化酶抑制剂/氟维司群是激素受体阳性HER2（-）乳腺癌患者的重要选择，氟维司群（500mg）或芳香化酶抑制剂都是合理选择。初治Ⅳ期未经内分泌治疗或辅助内分泌治疗结束1年以上的晚期乳腺癌（无内脏危象）时可选：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（芳香化酶抑制剂等），或单药内分泌治疗（氟维司群或芳香化酶抑制剂）；若伴有内脏危象时，应首选化疗。辅助他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（至少2年以上）内分泌治疗期间或结束1年内复发转移乳腺癌（无内脏危象）首选CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗。原发内分泌耐药（辅助内分泌2年内复发转移、晚期一线内分泌治疗半年内病情进展）者后续治疗首选化疗，或可尝试更换内分泌治疗联合靶向治疗（CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂）。绝经前患者在卵巢功能抑制基础上，可参照绝经后乳腺癌处理。
（十七）内分泌解救治疗（二线及以上）
（1）尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物。
（2）他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选氟维司群（500mg）或芳香化酶抑制剂。
（3）一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂（加或不加依维莫司）或氟维司群（500mg）；若未证实有他莫昔芬抵抗，也可选用他莫昔芬。
（4）ER阳性的绝经前患者可采取卵巢手术切除或其他有效的卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南。
（5）最近一次内分泌治疗进展但获益的患者，可继续内分泌治疗，除非出现内脏危象。
（十八）终末期乳腺癌姑息治疗
姑息治疗是一门临床学科，通过早期识别、积极评估、控制疼痛和治疗其他疾病相关症状，包括躯体、社会心理和心灵的困扰来预防和缓解身心痛苦，改善因疾病而威胁生命的患者及其家属的生活质量。
1.适应人群
（1）有未控制的肿瘤相关症状，如疼痛、呼吸困难、厌食和恶液质、恶心和呕吐等。
（2）有与肿瘤诊断和治疗相关的中、重度生理和心理问题。
（3）有严重的伴发疾病、精神和社会心理状况。
（4）预期生存时间少于或等于6个月。
（5）患者及家属有了解疾病发展过程和参与治疗决定的需求。
（6）患者及家属有姑息治疗的需求。
2.治疗前谈话
（1）与患者及家属沟通，使他们了解该疾病发展的自然病程和预后，抗肿瘤治疗的意义和可能带来的不良反应及并发症，理解后续治疗的性质和方法。
（2）了解患者及家属对姑息治疗的预期和要求，作出相应的治疗决定并制定具体措施。
（3）治疗过程中反复与患者及家属沟通，及时了解他们的治疗预期和要求的变化。
3.主要措施
（1）提供疼痛控制与其他痛苦症状的临床医疗服务，使患者尽可能减轻痛苦。
（2）维护和尊重生命，把死亡看作一个正常的过程。不提倡放弃治疗和安乐死，也反对过度治疗。既不刻意加速死亡，也不刻意延缓死亡。
（3）整合患者的精神、心理和心灵为一体，进行姑息照护。
（4）提供支持系统，以帮助患者尽可能以积极的态度生活直到死亡。同时帮助患者家属正确对待患者的疾病过程和他们的居丧。运用团队工作满足患者及其家属的整体需求，包括居丧服务与咨询。
（5）同样适用于疾病过程的早中期，主要目的仍然是减轻患者身心痛苦，提高生活质量。
4.肿瘤相关症状的控制
疼痛肿瘤晚期疼痛的处理应遵循三阶梯治疗原则，所谓癌痛三阶梯治疗，就是在对疼痛的性质和原因做出正确的评估后，根据患者疼痛程度适当选择相应的镇痛药。即对于轻度疼痛的患者主要选用非阿片类镇痛药±辅助药物；对于中度疼痛的患者主要选用弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物；对于重度疼痛的患者选用强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物。
（1）按阶梯用药：按阶梯用药是指镇痛药物的选用应根据患者疼痛程度由轻到重，按顺序选择同强度的镇痛药物，即由弱到强或由一级过渡到三级。除非是重度疼痛，可以直接从第三级强阿片类药物开始，以使疼痛快速减轻，缓解症状。另外，对一些患者有神经疼痛或精神心理症状的可以适当加辅助药物以增加疗效。
（2）按时用药：按时用药是指镇痛药有规律地按规定间隔时间给予，在稳态情况下大多使用控释剂型。每一种镇痛药必须先对患者疼痛的控制进行滴定剂量，由小到大调整至最佳剂量。这样对于血药浓度的控制、药物剂量的计算和疼痛持续性缓解有益。如果患者在使用镇痛药同时有突发性剧痛，可以在原来的用药剂量上及时给予相应的剂量缓解，并在以后用药时重新滴定患者的总剂量。
（3）口服或无创用药：提倡无创用药，以口服给药为主。方法简便，且不易产生药物依赖。在不能口服或口服反应过大的情况下也可选用另外的给药方法。
（4）个体化用药：药物的使用需因人而异，具体分析。
（5）注意具体细节：对用镇痛药的患者要注意监护，密切观察其疼痛的缓解程度和药物的不良反应，并及时采取必要的措施，目的是使患者获得最佳疗效而不良反应最小。并且随着疼痛控制及症状缓解，有的患者还可以逐步减少用药剂量而达到最优化治疗。
（6）癌痛管理应达到“4A”目标，即优化镇痛（optimize Analgesia）、优化日常生活（opti-mize Activities of daily living）、使药物不良反应最小化（minimize Adverse effects）和避免不恰当给药（avoid Aberrant drug taking）。
（7）为了达到4A目标，近年来的指南将小剂量三阶梯药物（如每日剂量小于等于30mg的吗啡和每日剂量小于等于20mg的羟考酮）划分到第二阶梯，临床上可用小剂量三阶梯药物处理中度癌痛。
（8）麻醉镇痛药的不良反应及处理包括：
①总体而言，阿片类药物用于癌性疼痛是安全有效的，但需要使用高剂量麻醉镇痛药的患者或长期使用麻醉镇痛药的患者，会发生一些症状如便秘、嗜睡和尿潴留等；其他症状包括有毒代谢产物蓄积而产生中毒现象，症状包括难治性恶心、嗜睡和瘙痒；神经性中毒症状包括幻觉、谵妄、肌颤和感觉异常；严重时可致呼吸抑制。
②治疗和预防这些不良反应的方式包括给予足够的水分及改变麻醉镇痛药的种类，还要停止使用其他会增加不良反应的药物，事先对于预期会发生的不良反应进行预防性处理，对于已经出现的症状做相应的对症处理，并可使用解毒拮抗剂。
③谨慎对待脏器功能不全，尤其是肝肾功能不全的患者，麻醉镇痛药的剂量要削减，避免可能发生的代谢产物蓄积造成对机体的伤害。
（9）麻醉镇痛药的耐药性和依赖性包括：
①麻醉镇痛药的耐药性：一方面癌症患者因疾病进展导致疼痛的加重而必须增加麻醉镇痛药的剂量，另一方面可能因患者产生耐药性而需要增加先前镇痛药的剂量以达到相同的镇痛效果。此种正常的生理现象机理可能是因麻醉镇痛药受体水平的改变或因代谢产物改变而造成。
②生理上的依赖性：对于长期使用麻醉镇痛药的患者，生理上的依赖是常见的正常药理反应。若突然中断麻醉镇痛药或突然减低剂量，或应用麻醉镇痛药的拮抗剂，患者可能会产生戒断现象（如焦躁不安、颤抖、发热、出汗、瞳孔放大、心跳加快、肌肉和腹部痉挛）。此时需要减少或停止麻醉镇痛药，必须以每天10%~20%的速度缓慢递减。
③心理上的依赖性（成瘾性）：心理依赖性（成瘾性）是一种用某种物质后产生的心理变态强迫症，结果造成使用者生理、心理和社会学方面的伤害，而且即使发生伤害，使用者仍会强迫性地持续使用药物。实际上，无酒精或药物依赖病史的癌症患者若合理地使用适当的麻醉镇痛药很少出现心理上的成瘾性。
5.厌食和恶液质
终末期患者常发生厌食和营养不良，又可称为厌食-恶病质综合征，主要是肿瘤导致的机体代谢功能紊乱，包括细胞因子分泌异常，胰岛素、肾上腺皮质激素代谢紊乱，免疫功能抑制，脂肪和蛋白质分解增加等，也可能源于肿瘤治疗的影响或心理因素。
临床表现包括体质量明显减轻、肌肉萎缩、厌食、乏力、味觉异常、贫血、低蛋白血症、水肿、褥疮及精神萎靡等。治疗原则主要考虑纠正代谢的异常，适当营养支持，加强心理支持和护理。在具体临床实施中要掌握既不能给予过少营养成分和能量而达不到营养支持的目的，也不能给予太多的支持，特别是对于老年和脏器功能有障碍的患者。根据实验室检查指标和出入量给予一定的营养物质和能量，建议以肠内营养为主，为纠正水电解质异常或肠内营养不足可适当进行静脉营养，此外固醇类皮质激素、孕激素（甲地孕酮、甲羟孕酮）及胃动力药物等可适当作为辅助治疗。
6.恶心和呕吐
（1）明确呕吐原因，如治疗相关性呕吐（如化疗、放疗等）、疾病相关性呕吐（如脑转移、胃肠道梗阻等）。
（2）针对原因进行治疗，如放疗和化疗前预防性给予止吐药物、脑转移者给予脱水、胃肠道梗阻者给予胃肠减压等处理。
（3）非特异性的恶心呕吐给予多巴胺受体拮抗剂或苯二氮卓类药物，尤其适用于焦虑所致的恶心和呕吐。
（4）顽固性恶心和呕吐可持续静脉给药或皮下给药，如可进行多巴胺受体拮抗剂的剂量滴定至最大获益和耐受水平。若恶心仍持续存在，可考虑加用5-羟色胺受体拮抗剂和（或）抗胆碱能药物和（或）抗组胺药物、糖皮质激素、安定类药物甚至大麻类药物。针灸和镇静剂也可以考虑。
（5）注意剧烈呕吐有可能引起上消化道出血，另需注意电解质平衡。
7.疲乏
疲乏是肿瘤晚期一种很常见的严重症状，几乎所有的晚期患者都有疲乏现象，特别是病情进展至终末期。它能使患者心理和生理承受能力降低，失去正常的生活能力。患者可能在病程的早期就有疲乏现象，也可能因肿瘤相关治疗而加重疲乏症状。临床表现为体力不足、倦怠不适、嗜睡及智能减退，这些严重影响患者的生活质量。疲乏也可能使患者的其他症状如疼痛、抑郁及睡眠障碍等更加严重。疲乏多数由营养不良、恶病质、药物和放疗、疼痛、情绪和睡眠障碍、水电解质紊乱（如低血钾、低血钠及脱水等）、缺氧、代谢障碍（如肿瘤消耗、血糖变化及酸中毒）、血象过低（如贫血）、心肝肾功能衰竭、内分泌紊乱或感染等引起。治疗一般先针对病因（如镇痛、抗感染及保护心肝肾功能），纠正不足（如水电解质、血糖、红细胞、白细胞、血小板及血氧），支持治疗中可考虑加用一些肾上腺皮质激素如地塞米松或孕激素甲地孕酮、甲羟孕酮，也可佐以精神兴奋剂如哌甲酯。
8.昏迷
昏迷是脑功能严重障碍的一种临床表现，其生命体征尚存而持续性意识丧失，终末期患者尤其是生命时间无多的患者多见。根据对疼痛有无退缩反应、瞳孔反射与角膜反射是否存在等可将昏迷程度分成浅昏迷和深昏迷。临床表现：①浅昏迷时，患者意识大部分丧失，无自主活动，受强刺激时，可出现痛苦表情和肢体退缩反应，受到疼痛刺激时可出现防御反射，角膜反射、眼球运动和吞咽反射尚存在，常有病理性反射，可发生尿失禁或尿潴留。②深昏迷时，患者意识完全消失，所有深浅反射均消失，四肢松弛性瘫痪，仅维持呼吸、循环功能。肿瘤患者出现昏迷的常见原因为颅脑占位性病变、恶性肿瘤中枢神经系统受侵犯、高热、感染、代谢障碍、电解质紊乱及脑出血等。癌症患者出现昏迷多数预示病情已晚，预后极差，治疗宜适度。①病因治疗：对颅脑占位性病变，恶性肿瘤中枢神经系统受侵犯行脱水、激素等治疗，高热、感染、代谢障碍、电解质紊乱及脑出血等应针对病因支持治疗，浅昏迷可用局部姑息性放疗。②支持治疗：保证糖分和营养适度，维持静脉通路，纠正酸碱失衡，保持水和电解质的平衡。③加强护理：尽量使患者头部偏向一侧，注意保暖，留置导尿管，保持皮肤干燥清洁，注意防治褥疮。另外，保持呼吸道通畅，缺氧或呼吸困难可给予氧气，有感染时选用合理抗生素，必要时可酌情使用醒脑静等药物。但深昏迷时，患者已无多大痛苦，若家属同意或有要求，可不进行进一步处理。