三、化疗应用方式

三、化疗应用方式

(一)姑息性化疗

当前胃癌尚不易早期发现和早期诊断。胃癌患者可行手术者仅2/3左右,其中70%~80%可切除癌肿,其中仍有半数不能治愈。不能进行手术治疗,或手术不能切除局部病变,或原发肿瘤姑息切除而尚有肉眼残留或切缘阳性,以及切除后局部复发和(或)远处转移的患者均为姑息化疗对象。姑息化疗的目的是控制原发或转移病灶,缓解症状,改善生存质量,延长生存时间。对于一般状况尚可,KPS评分≥60分或ECOG评分≤2分者应考虑接受化疗。

(二)辅助化疗

胃癌的预后很大程度上取决于诊断时疾病分期,早期胃癌(Tis,T1N0M0或T2N0M0)预后好,单用手术治疗治愈率达70%~80%。但局部晚期无淋巴结转移(T3N0M0)即使施行根治术后,5年内50%患者死亡。淋巴结有转移提示预后更差。故除了早期患者之外,应及早应用系统、合理的综合治疗。

辅助化疗是综合治疗的一部分,其目的是防止根治手术后微小残余肿瘤的复发转移,或减少肿瘤负荷,提高手术切除率。按治疗的顺序有术前、术中和术后辅助化疗,按用药的途径可分全身给药或局部给药。

1.胃癌术前化疗

术前化疗,即新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,preoperative or primary chemotherapy)用于估计根治手术切除局部病灶有困难或不可能、且有远处转移倾向的局部晚期肿瘤。目的是使肿瘤病灶局限,以利于手术彻底切除;抑制肿瘤细胞活性,以利于减少术中播散;消灭亚临床病灶,以利于减少术后复发。

2006年,MAGIC试验纳入503例胃癌,分别于术前和术后给予3个疗程ECF方案化疗,其R0切除率明显提高,还明显延长进展期胃癌患者的总生存期。FFCD-9703研究纳入224胃癌,采用5-FU+DDP方案,5年生存率提高明显(38% vs 24%),但这两个研究包括胃癌、食管胃交界处癌和下段食管癌。YK Kang 1996年报道Ⅲ期随机对照研究共纳入107例胃癌,采用PEF方案(5-FU、DDP、VP-16),结果提示新辅助治疗组患者降期效果明显(P=0.006),新辅助治疗组中位生存期3.85年对照组2.48年(P=0.11),长期生存率获益未达到统计学差异。如,亚组分析49例分期较晚患者。R0切除率和长期生存率均有明显提高(P<0.05)。2004年,Hartgrink报道FAMTX方案治疗59例胃癌试验结果,新辅助化疗组中位生存期18个月,对照组30个月。2009年,Schahmacher报道EORTC 40954研究72例采用5-FU+DDP术前化疗,对照组72例,结果T分期和N分期均有下降,但生存期无明显差异(P=0.466)。日本JCOGOO01Ⅱ期研究采用伊立替康(IRI)十顺铂(DDP)方案临床缓解率55%;肿瘤缩小>1/3 15%;R0切除率65%:Ⅲ/Ⅳ度不良反应54.5%。JCOG0002–D1Ⅱ期研究采用S-1方案,临床缓解率NA。肿瘤缩小>1/3 33%:R0切除率为60%;Ⅲ/Ⅳ度不良反应为5.5%。JCOG0210和JCOG0405Ⅱ期研究均采用S-1十DDP方案,临床缓解率分别为NA和65%:肿瘤缩小>1/3 45%和56;R0切除率为67%和70%:Ⅲ/Ⅳ度不良反应为14.3%和19.2%。以上4个研究均获得60%以上的Ro切除率,从疗效上看,含有S-1的方案更好。Ⅲ/Ⅳ度不良反应低于伊立替康十顺铂。国内北京肿瘤医院采用SOX方案(OXA十s-1)对局部进展期胃癌进行新辅助治疗研究,RR达54.99%。疾病控制率(DCR)96.3%。最终82例患者中74例接受D2手术,Ⅲ度不良反应较少见。

胃癌术前动脉介入化疗是根据胃癌所在部位选择供血的动脉注入抗癌药物进行化疗。胃癌术前动脉介入化疗比单纯手术不但手术切除率高而且能提高术后生存期。(https://www.daowen.com)

胃癌术前动脉的介入化疗比静脉全身化疗的疗效好。药代动力学研究表明,静脉化疗时,药物进入人体后其分布是由局部血流量决定的,器官供血量大时局部药物分布就多,药物经静脉注入后经漫长的循环达靶器官时,已有相当数量的药物与血浆蛋白结合,具有生物活性的游离药量减少而达不到有效药物浓度。动脉内给药,经供血动脉给药,药物首先达到靶器官,瞬间的药物浓度可提高数倍或数十倍。数分钟至数小时药物还可以再分布至全身。与蛋白结合的药物也较静脉给药低得多。药物效价提高2~22倍,疗效可提高4~10倍。动脉灌注化疗以周期非特异性药物与周期特异性药物相互配合,可以避免药物之间相互拮抗,相互耐药达到增加疗效减低毒性的目的。临床实践提示胃癌术前动脉介入化疗,在组织学改变、手术切除率和生存期优于静脉化疗,毒副反应比静脉化疗轻。

2.胃癌术中化疗

进展期胃癌术中常发现癌灶已浸出浆膜面,有淋巴结转移及腹膜播散,术中局部用药可使高浓度的化疗药物直接杀伤残留癌细胞,防止术中肿瘤扩散。

术中化疗主要是局部治疗,在关腹前腹腔内或经动脉给药。近年开展的腹腔内温热化疗能明显减少腹膜复发率。

3.胃癌术后化疗

胃癌手术后的化疗通常是为防止超越外科手术范围的显微水平的腹膜种植和远处转移等,其实施对象是已行肿瘤彻底切除但术后复发可能性较大的病例,如进展期胃癌。

术后辅助化疗以下列肿瘤化疗原理为基础:①经手术时麻醉和手术创伤,机体免疫防御功能暂趋低下,而出现不利肿瘤控制的条件;②由于手术减负,可促使残存体内的癌细胞分裂及增殖速度相应加快,但同时对化疗药物的敏感性也增加;③化疗对游离散在的癌细胞及微小癌灶因药物较易进入,肿瘤细胞产生耐药较少,而杀伤作用较肿瘤体积大时为强。术后早期应用辅助化疗既可弥补机体防御功能暂时性薄弱,又可对残留癌细胞及亚临床远处转移较好地发挥细胞毒作用。如果过于延迟开始化疗,届时肿瘤负荷增加,瘤体增大,生长比率减低,化疗敏感度下降,肿瘤耐药率上升,化疗疗效也会降低。术后的辅助化疗一般不必早于1周,但亦不宜迟于3周才开始。需反复施行,为期1年左右。

术后辅助化疗多以静脉全身化疗为主,也可同时进行术后早期腹腔内化疗;也可采用腹腔动脉、肠系膜上、下动脉介入化疗。

2007年日本学者进行的ACTS-GC研究接受D2手术的Ⅱ、Ⅲ期胃癌包括8%Ⅳ期患者,术后接受S-1辅助治疗1年与单纯手术相比,在3年时S-1辅助治疗比单纯手术OS方面已经获得了显著的获益,并且延续至5年,5年总生存率提高了10%(71.7% vs 61.1%),而且不良反应较轻。全球晚期胃癌国际协作组(GASTRIC)研究共纳入2004—2010年3838例患者,比较手术联合术后辅助化疗与单纯手术比随机对照研究,证实与单纯手术相比,以氟尿嘧啶为基础的术后辅助化疗可提高患者5年生存率。2011年CLASSIC研究比较了Ⅲ、Ⅳ期胃癌D2手术后接受XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)和单纯手术结果,术后辅助化疗可以显著延长患者无病生存期(DFS)。3年DFS率为74% vs 60%,HR=0.56,P<0.0001。在OS和PFS也显示出显著改善,能够延缓患者复发,但XELOX的方案不良反应大于S-1方案。