内源性抑制血管生成物质
为调节血管生成的平衡，人体内除存在许多促血管生成物质外，同时也存在多种抑制血管生成的物质，其中有相当部分来自一些蛋白质的水解片段，如来自XⅧ胶原蛋白的羧基末端片-内皮抑素（endostatin），纤溶酶原降解片段angiostatin等，它们大都表现出较强的抑制血管生成活性，有的已且进入临床试验阶段。
（一）血管内皮抑素（Endostatin，恩度）
血管内皮抑素（Endostatin），最初是从老鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白，它与细胞外基质胶原ⅩⅧ的羧基末端具有同源性，具有抗血管生成作用。近来的研究表明，（Endostatin）通过特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导其凋亡，发挥抗血管生成作用；另外，还通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。
美国Entremed公司采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑制素（rh-endostain）并于1999年9月和2002年10月分别进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，但由于蛋白质复性问题和生产成本昂贵，Ⅲ期临床试验中途停止。
烟台麦得津公司以罗永章为首的科学家经大量试验研究解决了蛋白质复性问题，并采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人血管内皮抑制素恩度（YH-16），并于2006年7月上市。
2001年8月，中国医学科学院肿瘤医院进行了恩度Ⅰ期临床试验，将12例健康受试者分为4组，每组3例，分别单次静脉滴注YH-16 30，60，120和210㎎/m2；10例晚期肿瘤患者分为3组，各组分别为4，3，3例，分别静脉滴注7.5，15和30mg/m2/day，连续28day。结果为：剂量限制性毒性（DLT）为各种心脏不良反应，包括窦性心律不齐，阵发性室上性心动过速，室性期前收缩及心电图表现T波改变。其他不良反应有发热、皮疹、轻度头晕、头痛、疲劳、心悸、胸闷、腹泻，但均很轻微。1例患者病变好转（MR），5例病变稳定（SD），推荐Ⅱ期临床给药剂量为每天12mg/m2/day，连续28天。
2002年3月，进入Ⅱ期临床试验。入组晚期NSCLC病例54例，给予恩度（YH-16）7.5mg/m2/d1—14，NVB25mg/m2/d1，8以及DDP30mg/m2/d2，3，4。21d为一个周期；并以晚期33例有相同特征并进行NP方案治疗的患者作对照。结果显示，实验组与对照组有效率分别为37.0%和24.2%；试验组中位TTP较单用NP组更长（分别为151天和100天）。最常见的Ⅲ/Ⅳ度不良反应包括白细胞降低（分别为25.9%和33.3%），中性粒细胞降低分别为29.7%和39.4%。初步观察到YH-16联合NP方案对肺癌有较好疗效。(https://www.daowen.com)
2003年4月—2004年6月，进行了恩度的Ⅲ期临床试验。目的是评价恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。共有493例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者接受NP联合恩度与NP联合安慰剂的随机、双盲、对照、多中心临床研究。研究终点是RR、临床获益率CBR、肿瘤进展时间TTP、生活质量以及安全性。结果：486例可评价疗效的患者中，NP+恩度和NP+安慰剂的总RR分别为35.4%和19.5%，总CBR分别为73.29%和64.02%，总的中位TTP分别为6.3个月和3.6个月。初治患者，NP+恩度和NP+安慰剂的RR分别为40%和23.9%，CBR分别为76.5%和65.0%，中位TTP分别为6.6月和3.7月；复治患者，NP+恩度和NP+安慰剂的RR分别为23.9%和8.5%，CBR分别为65.2%和61.7%，中位TTP分别为5.7月和3.2月。临床症状缓解率包括咳嗽、咳痰、咯血、疼痛，治疗组均较对照组略高，但无统计学上的差异。NP+恩度组与NP+安慰剂组疗后生活质量评分有明显提高。NP+恩度组与NP+安慰剂组在血液学及非血液学毒性方面，中、重度不良反应的发生率均无统计学差异。
（二）angiostatin（血管抑素）
Angiostatin由O’Reillyo等于1994年从移植了Lewis肺癌小鼠的血清和尿样中分离获得，是纤维蛋白溶酶原的一个裂解片段，由肿瘤产生或活化某些蛋白酶，使纤溶酶原分解而成。在荷瘤小鼠模型中能有效抑制不同肿瘤的生长。angiostatin抑制血管生成的机制可能主要与其下调VEGF表达、能通过与内皮细胞表面ATP合成酶a亚单位结合使内皮细胞增殖抑制、可以降低由bFGF和VEGF诱导的细胞内的蛋白激酶erk-1和erk2的活性等有关。
angiostatin常用皮下注射，有效安全剂量范围较大且尚未发现毒副作用，未表现出抗原性和细胞毒性，也无耐药性。
（三）alphastatin
alphastatin是Carolyn等于2004年在对纤维蛋白原（fi-orinogen）不同片段对血管生成活性影响的分析后发现的具抑制血管生成功能的内源性物质，由24个氨基酸组成，是现阶段发现的最小内源性肽段血管生成抑制物质。alphastatin主要通过抑制内皮细胞的迁移和管状化而发挥抑制血管生成作用，但具体的作用机制尚不清楚。alphastatin抑制血管生成活性强，在动物实验中，使用较低剂量即能获得很好抗肿瘤活性［0.025mg/（kg·d）］，有较好的潜在临床应用前景。