靶向血管生长因子受体的治疗

血管内皮生长因子及其受体家族（VEGF/VEGFR），在肿瘤血管新生过程中起到非常重要的作用，可促进血管和淋巴管内皮细胞增殖，并形成新的血管，并促进肿瘤生长和转移。作用于VEGF/VEGFR的药物，可抑制血管的形成，从而抑制肿瘤生长和转移。抗肿瘤血管生成治疗的特点：药物容易接近靶细胞；不易产生耐药；特异性较高、不良反应少，可多次、长期用药；对多种肿瘤治疗有效；与其他血管生成抑制剂联合应用具有协同效应；可与其他治疗方法，如化疗、放疗、免疫治疗等联合给药；可能使微小转移灶处于休眠状态，有利于控制肿瘤转移和复发。

VEGF在食管癌的病理性血管生成的过程中起着关键的调节作用，是食管癌生长和转移的重要原因之一。不论是食管腺癌，还是食管鳞状细胞癌，VEGF均存在高表达。食管腺癌患者VEGF过度表达率为30%~60%，这与不良预后有关。VEGF在食管鳞状细胞癌患者中表达率为24%~74%，与食管鳞状细胞癌的侵袭密切相关。阻断VEGF/’VEGFR通路可影响血管的形成，主要有两类：一是作用于VEGF的单克隆抗体，二是作用于VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）。下面重点介绍作用于VEGF的单克隆抗体。

（一）贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种作用于VEGF的重组人源化单克隆抗体，可与VEGF特异性地结合，阻碍VEGF活性，从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤的生长和转移。Shah等报道的贝伐单抗联合化疗一线治疗胃癌和胃食管结合部腺癌的Ⅱ期临床研究，有效率为65%~67%，中位疾病进展时间为8.3~12个月，中位生存时间为12.3~16.8个月，贝伐珠单抗不增加化疗的毒性，提示贝伐单抗是安全有效的。Uronis等开展的一项研究给予贝伐珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂治疗37例转移性或无法切除胃食管腺癌患者，结果35例有临床疗效，中位PFS为7.2个月，中位OS为10.8个月，缓解率为51.4%，不良反应可耐受，说明该方案安全、有效。

围术期化疗为局部晚期胃食管腺癌的标准治疗手段，Okines等在化疗的基础上联合贝伐珠单抗，化疗方案为ECX方案，围术期治疗99例胃食管腺癌患者，87%完成术前化疗。结果显示，在化疗方案ECX的基础上增加贝伐珠单抗，于围术期用于治疗胃食管腺癌，该方案可行，毒性可耐受，对手术结果无负性影响。然而，Idelevich等开展了一项前瞻性Ⅱ期临床研究，贝伐珠单抗+顺铂+5-FU作为新辅助治疗方案用于治疗局部晚期可手术切除的食管癌患者，22例食管腺癌，6例食管鳞状细胞癌，结果有效率为39%，RO切除率为43%，中位OS为17个月，也认为该方案有效、耐受性好，但似乎不提高手术切除率和OS。(https://www.daowen.com)

在贝伐珠单抗的基础上，联合厄洛替尼用于食管癌的治疗，期望疗效更好，但结果令人失望。Bendell等进行了一项前瞻性研究，将贝伐珠单抗与厄罗替尼两种靶向治疗药物，并与放化疗联合。化疗药物为紫杉醇、卡铂、5-FU，用于局部晚期食管或胃食管结合部癌的术前新辅助治疗；病理类型为鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞状细胞癌。共入组62例患者，其中44例完成新辅助治疗，29%患者获得病理学完全缓解，35%获得部分病理学缓解，不良反应以白细胞减少、中性粒细胞减少、黏膜炎、腹泻、食管炎为主。结果显示：在新辅助放化疗方案中加入贝伐珠单抗和厄洛替尼，并无生存获益；虽然总的不良反应发生率没有增加，但靶向药物特异性毒性很明显，研究者不建议进一步研究。

贝伐珠单抗治疗食管癌的研究，主要以胃食管结合部癌为主，针对食管腺癌的临床研究很少。虽然多项研究结果显示贝伐珠单抗安全有效，但仍缺乏大型的临床试验结果。

（二）Ramucirumab

ramucirumab是一种作用于VEGFR-2的单克隆抗体，一项Ⅲ期临床试验表明ramucirumab单药二线治疗胃癌和胃食管结合部癌，较安慰剂具有生存优势，两者的中位生存时间分别为5.2个月、3.7个月，提示ramucirumab可能对食管腺癌有效。