Ⅲ期结肠癌常用的辅助化疗药物及用法
（一）单药氟尿嘧啶类药物
1．推注氟尿嘧啶联合亚叶酸
临床前研究显示LV联合5-FU能够起到生化调节作用，形成协同效应，因此早期的多项临床研究对此联合应用在辅助治疗中进行了研究。
如前文所述，有三项Ⅲ期RCT研究对推注5-FU/LV作为Ⅲ期结肠癌术后的标准辅助治疗进行了研究，分别是NSABP C-03、NCCTG以及IMPACT研究，此三项研究分别证实了5-FU联合高剂量LV优于MOF方案；5-FU联合低剂量LV（20mg/m2X5天）优于术后观察；5-FU联合高剂量LV（200mg X 5天）优于术后观察。在证实辅助治疗中LV对5-FU的生化调节作用之后，后续的临床研究则着重探索了亚叶酸的最佳剂量。
2.亚叶酸的剂量水平
有多项临床研究对亚叶酸的剂量水平优化进行了研究，其中最大规模研究为美国的INT 0089研究，共纳入了3759例Ⅱ期或Ⅲ期的结肠癌患者，随机分配到12个月FU/Lev、6—8个月的Mayo方案（FU 425mg/m2+低剂量LV每天20mg/m2，连续5天，4—5周重复）、4个周期的5-FU联合高剂量LV（两者皆为500mg/m2，每周1次，连续6周，8周重复，也称之为Roswell Park方案）或者5-FU/Lev联合低剂量LV 4组进行术后辅助治疗，研究结果显示在INT 0089研究的4个组别中，DFS和OS没有明显差别，因此这个研究说明低剂量或者高剂量LV对5-FU的协同增效的作用是等同的。
3．推注还是滴注FU
PETACC-02研究比较了24周的Mayo方案和24周的高剂量滴注的5-FU联合或不联合LV，随访42个月的结果显示，在高剂量滴注和推注5-FU组中，没有观察到无复发生存（relapse free survival，RFS）和OS的差别，相对于推注的5-FU/LV，高剂量滴注5-FU在黏膜毒性和中性粒细胞降低发生率更低，相似的腹泻发生，但是手足综合征更明显。
和PETACC-02研究中持续滴注5-FU用法相比，在法国逐步发展起来的de Gramont方案缩短了持续滴注5-FU的时间，因为此方案在临床应用过程中耐受性较好，在结肠癌的辅助治疗中也对此方案和推注5-FU进行了头对头的Ⅲ期RCT研究。在GERCOR C96.1研究中，采用标准的de Gramont方案即LV 200 mg/m2静滴2h d1～2+5-FU 400 mg/m2，继之以600 mg/m2持续静脉滴注22h，连续2天，2周重复，比较高剂量LV联合推注5-FU方案，为LV 200 mg/m2静滴后给予15min 5-FU 400mg/m2推注，连续5天，4周重复，该研究共人组905例Ⅱ或Ⅲ期结肠癌术后患者，随机分配到上述两个治疗组。中位随访6年的结果显示两组在DFS以及OS上没有统计学上的显著差别，但是中性粒细胞降低、腹泻以及黏膜炎等不良反应发生率在de Gramont组中明显下降，因此说明持续滴注的FU安全性更佳，且疗效并不比推注的5-FU差。
4．口服氣尿嘧啶类药物
口服的氟尿嘧啶类药物主要包括卡培他滨、替吉奥（S-1）和优福定（UFT）。口服药物在临床应用中有其独特优势，主要体现在口服使用给患者提供了便利，免去了静脉注射以及为持续静滴提供静脉通道的中央静脉留置导管，减少了日后发生导管相关性感染或者血栓的风险，因此，在临床治疗特别是在辅助治疗中，口服氟尿嘧啶类药物得到了临床医生的认可。
卡培他滨口服后经过肠道吸收，通过三步酶的催化作用转化为5-FU，最后一步所需活化酶为胸苷磷酸化酶，该酶在肿瘤组织中的浓度显著高于正常组织，因此对肿瘤细胞内具有高度选择性，对正常组织的影响小，具有很好的耐受性。
S-l是一种包含有三种组分的口服氟尿嘧啶类药物，由替加氟、DPD酶抑制剂吉美嘧啶和奥替拉西钾（抑制肠道内5-FU磷酸化过程，从而减少治疗相关性腹泻）以1∶0.4∶1摩尔比合成。
UFT是由替加氟和氟尿嘧啶以4∶1摩尔比合成。尿嘧啶能竞争性抑制5-FU的降解，从而使5-FU在血浆和肿瘤中有稳定的药物浓度。
卡培他滨是否能够在辅助治疗中取得和持续滴注5-FU相似的疗效，是在临床应用中需要关注的问题。X-ACT研究是在欧洲／加拿大开展的一项Ⅲ期RCT研究，该研究以3年的DFS非劣效性设计，旨在评价卡培他滨是否起到持续滴注5-FU相似的临床疗效，1987例Ⅲ期结肠癌术后患者随机分配到单药卡培他滨或者推注5-FU的Mayo方案治疗，共治疗24周。3.8年随访研究结果证实，卡培他滨和FU/LV在疗效上相当（ITT分析P<0.01，非劣效性边界上限为1.2），在3年的DFS和OS卡培他滨似有更优的趋势，分别为64% vs 61%（P=0.045）和81% vs 78%（P=0.07）。尽管在卡培他滨组有一半的患者需要进行药物剂量调整，但是不良反应的发生率仍然要低于FU/LV组，手足综合征除外。因此X-ACT临床研究证实了卡培他滨是结肠癌辅助治疗患者不适合静脉应用FU/LV方案的可靠替代方案，但是在出现奥沙利铂之后的时代，静脉FU/LV方案已不再是Ⅲ期结肠癌术后的标准化疗方案，因此，单药卡培他滨的辅助化疗也不能完全替代之后讨论的联合辅助治疗方案。(https://www.daowen.com)
UFT/S-1是另外一种类型的口服氟尿嘧啶类药物。NSABP C-06是一项旨在评价口服UFT联合亚叶酸在结肠癌术后辅助化疗中的地位的Ⅲ期RCT研究，共入组1608例Ⅱ期（47%）和Ⅲ期（53%）术后的结肠癌患者，随机分配到口服UFT/LV或者静脉用5-FU/LV方案组，随访62.3个月的结果显示，在两个治疗组中DFS和OS没有显著性差别，毒性和主要的生活质量在两组中乜是相似的。鉴于此，口服UFT/LV方案在一定程度上也可以替代静脉用5-FU/LV方案。
在日本进行了一项S-l直接比较口服UFT/LV方案辅助治疗临床研究，共纳入了1535例Ⅲ期结肠癌术后患者，研究结果发现S-l非劣效UFT/LV（DFS的HR为0.85，95% CI 0.70～1.03），不良反应的发生率基本类似。
（二）联合化疗
药物的临床发展路线是先证明在晚期患者有效，然后再在辅助治疗的情况下判断是否能够将转移性患者中存在的优势转换到可切除患者，在转移性结直肠癌证明有效的联合治疗药物包括奥沙利铂、伊立替康、贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单，也进行了相关辅助治疗临床研究以判断是否能够增加术后的治愈机会，但在实际情况中往往并不能够理想地将转移性患者的获益转换到术后患者。目前，只有含奥沙利铂方案辅助化疗证明能够得到临床获益，而其他药物在结肠癌辅助化疗的研究中面临着失败的困境。
1.奧沙利铂联合方案
有三项大规模的多中心Ⅲ期RCT研究证实奥沙利铂联合化疗方案在结肠癌术后患者辅助治疗的价值。
MOSAIC研究是第一项多中心评价奥沙利铂联合化疗方案在结肠癌辅助治疗中的应用价值的Ⅲ期RCT研究。共计2246例Ⅱ期（40%）和Ⅲ期结肠癌术后患者随机分配到LV/5-FU2方案，即双周的推注和滴注5-FU联合方案，或者奥沙利铂联合LV/5-FU2即FOLFOX4方案治疗，治疗为期半年12个周期。中位随访时间为82个月的结果显示，在FOLFOX4组5年的DFS显著优于De Gramont组，分别为73.3%和67.4%（HR 0.80；95% Cl，0.68 to 0.93；P=0.003）。此外，6年的总生存率在FOLFOX4组明显高于De Gramont方案组（78.5% vs 76.0%，HR 0.84，P=0.046），在Ⅲ期患者人群中，6年的OS率提高了4.2%（72.9% vs 68.7%，HR 0.80；P=0.023），但是在整个Ⅱ期人群中，没有发现奥沙利铂联合方案能带来生存获益（分别为85.0%和83.3%，P=0.65）。
从治疗毒性的层面来看，FOLFOX4方案组毒性整体可控，但是高于对照组，前60天所有原因导致的死亡率两组都是0.5%。在FOLFOX4和de Gramont组，3/4度中性粒细胞减低分别为41%和5%，发热性粒缺分别为1.8%和0.2%，3/4度腹泻分别为10.8%和6.6%，而奥沙利铂相关的外周神经毒性，在FOLFOX组更为常见，92%的患者可以发生，32%的患者为2度神经毒性，13%的患者为3度，大部分患者的神经毒性皆为可逆并且能够恢复，但是有很小部分患者持续很长时间，在治疗结束后48个月，仍然存在1、2、3度神经毒性的患者比例为12%、3%和0.7%。
NSABP C-07研究是第二项评价奥沙利铂联合氟尿嘧啶辅助治疗临床研究，随机对照的两组分别为试验组奥沙利铂联合推注的5-FU周案（FLOX），对照组为Roswell Park方案，在这项研究中，1207例患者随机接受FLOX方案治疗，1200例患者接受Roswell Park方案，其中Ⅱ期患者为29%，71%为Ⅲ期患者。8年的随访结果显示，FLOX组5年DFS显著优于对照组，分别为69.4%和64.2%（HR=0.82），但是5年的OS在两组间的差别没有统计学意义（80% vs.78%，HR=0.88）。从治疗相关毒性层面，FLOX组有15例患者在治疗期间死亡，对照组有14例患者，其中FLOX组5例患者的死亡直接归因于化疗诱导的肠道毒性，而对照组为1例。因为腹泻或脱水导致的住院在两组间分别为51例和28例（5.5% vs 3%，P=0.08），3/4度的呕吐毒性在两组分别为13%和9%，3/4度神经毒性分别为8.2%和0.2%，因此从总体而言，两组治疗的相关毒性都较明显。
卡培他滨作为口服氟尿嘧啶类药物，临床应用方便，第三项临床研究（N016968）评价了奥沙利铂联合卡培他滨比较推注氟尿嘧啶/LV在辅助治疗中的疗效差别，该研究纳入1886例Ⅲ期术后患者，采用XELOX方案比较标准的Mayo Clinic或Roswell Park推注5-Fu方案。74个月的随访结果显示，XELOX组的7年DFS率明显高于对照组，分别为63%和56%（HR=0.80），7年OS分别为73%和67%（HR=0.83）。从治疗相关毒性层面，XELOX方案的毒性反而低于推注的FU/LV方案，3/4度中性粒细胞减少分别为9%和16%，发热性粒缺分别为<1%和4%，口腔炎分别<1%和9%，但是神经毒性在XELOX组中高于对照组，3/4度神经毒性分别为11%和<1%，3/4度手足综合征分别为5%和<1%，3/4度血小板减少分别为5%和<1%，3/4度腹泻和脱水发生率在65岁以上的患者中以XELOX组明显为高。
上述的几项Ⅲ期随机对照临床研究都证实了奥沙利铂和氟尿嘧啶联合方案在结肠癌辅助治疗中的优势地位，FOLFOX、FLOX和XELOX方案在不同的时间点和5-FU/LV方案相比，疗效类似，在一定程度上可以互换应用。但是从毒性角度来讲，FLOX方案显示出更严重的安全性问题，例如FLOX组有治疗相关性死亡和发生率较高的严重腹泻。尽管缺乏和FOLFOX方案的头对头比较，但是含有推注FU的FLOX方案显然存在较严重的毒性。FOLFOX4因需要进行两天的静脉注射，在临床中应用更多的是改良的FOLFOX6方案，后者只需要第一天注射LV和推注5-FU即可。XELOX方案以其输液简单、口服便利的特点，在临床实践中应用较广泛，但是由于其固有毒性的问题，存在着一定的缺点，例如需要患者遵从医嘱，定时口服药物；在治疗过程中，容易出现较为严重的血小板减少，患者往往需要中断治疗，从而造成药物用药剂量的不足；有部分患者，对卡培他滨导致的腹泻不能耐受，往往需要进行剂量调整。因此，在临床对不同方案进行选择时，需要根据患者的病情特点、体质状况、生活便利各方面情况作出综合分析，从而选择对患者最优最适合的辅助治疗方案。
2．伊立替康联合方案伊立替康是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，多项研究证实含伊立替康在转移性结直肠癌的一线、二线治疗能够延长患者的PFS于及OS，改善生活质量。因此，将伊立替康的应用范围外推至结肠癌患者的辅助治疗，证实其是否能够延长术后患者的DFS及OS，是以下三项临床研究试图证实的推测，但是最后的研究结果却显示含有伊立替康的方案在辅助治疗中是失败的。
第一项较早的研究是美国CALGB 89803研究，它研究了伊立替康联合推注5-FU周方案（IFL方案）在结肠癌辅助治疗中的价值，共随机1264患者进入IFL方案治疗组或Mayo Clinic方案组，研究早期的安全性分析警示在研究的前4个月内，试验组出现了18例患者死亡，而在对照组为6例死亡（2.8% vs.1%，P=0.008），2.1年的随访结果显示DFS及OS在IFL组都没有明显的获益，并且毒性在IFL组明显升高，包括3/4度中性粒细胞减少（43% vs.5%）以及发热性粒缺。
另外两项Ⅲ期RCT研究都是比较FOLFIRI方案和持续滴注5-FU/LV在结肠癌术后患者的辅助治疗作用。分别是PETACC-3和ACCORD-02研究，在ACCORD-02研究中，共400名高危Ⅲ期（4个或以上的淋巴结转移或原发肿瘤导致穿孔或梗阻）患者随机分配到接受FOLFIRI方案组或LV5-FU2组，在高危患者中，FOLFIRI组没有观察到任何获益，3年的DFS分别为51%和60%，反而似乎在LV5-FU2获益更多，但是在该研究中，基线水平状态下显著的不良预后因素在FOLFIRI组更明显，也可能是含伊立替康方案疗效更差的可能因素之一。PETACC-3研究入选患者则更有代表性，共人组3278例术后结肠癌患者，其中2094例为Ⅲ期患者。随机分配接受LV5-FU2或FOLFIRI方案组，6.5年中位随访结果显示在FOLFIRI组5年的DFS和OS没有明显的获益，FOLFIRI组和LV5-FU2组PFS分别为56.7% vs.54.3%（P=0.1），OS分别为73.6% vs 71.3%（P=0.94），且在FOLFIR1组的3/4度的胃肠道毒性及中性粒细胞减少发生率更高。
因此，三项研究的结果都一致显示出在氟尿嘧啶方案的基础上加用伊立替康，不能给结肠癌术后患者带来生存获益，因此，不应在辅助治疗中应用于这类患者，不仅不能给患者带来生存获益，反而有可能带来严重的毒性。尽管CALGB 89803研究提示MSI-H的患者可能从伊立替康的辅助治疗中获益，但是大规模PETACC-3研究的亚组分析中没有发现MSI-H的患者能够获益。