生长抑素类似物

20世纪70年代初期，Guillemin从羊的下丘脑中分离出刺激垂体分泌的生长激素，同时发现相反的具有抑制作用的物质。随后Brazeau在研究中证实了生长抑素（somatostatin，SS）是一种抑制生长激素释放的因子，并证实该物质是一种环状14氨基酸多肽，相对分子质量为1637D。SS在体内分布广泛，用放射免疫法测定，在中枢及末梢神经、心脏、甲状腺、消化道及胰腺都发现SS样免疫活性物质，其类型包括SS、SS-28、SS-14、SS-13等，SS通过生长抑素受体（somatostatin recepter，SSTR）发挥其生理学功能（即SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4、SSTR5）。神经内分泌肿瘤及其转移灶较正常组织更多地表达SSTR。SSTR mRNA亚型在神经内分泌肿瘤中广泛表达，SSTR亚型在人类SS受体阳性肿瘤中显示出一种特异性的亚细胞定位，大多数伴有胺前体吸收和脱羧作用。神经内分泌肿瘤有大量SSTR亚型的分布，其中以SSTR2和SSTR5表达最多，例如类癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和胰腺神经内分泌肿瘤等。SS通过以下方面抑制肿瘤生长：①SSTR被激活后通过抑制腺苷环化酶，降低细胞内cAMP浓度；②上调磷酸蛋白磷酸酶活性，使酪氨酸激酶发生去磷酸化而失活；③抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度，抑制肿瘤细胞增殖；④激活PTPase，抑制酪氨酸激酶活化，抑制肿瘤细胞生长及过表达；⑤抑制肿瘤基因表达与转录。人类肿瘤表达SSTR分属不同的亚型，SS抑制癌细胞生长主要由SSTR2和SSTR5亚型介导，体外实验研究表明，SS对有SSTR2基因表达的肿瘤细胞株的生长有抑制作用。Bartolomeo等研究亦发现，SS对胃肠神经内分泌肿瘤和肝转移具有明显的抑制作用，其中以类癌的抑制作用最为明显。SS不仅对肝转移的神经内分泌肿瘤本身有抑制作用，而且能明显控制肿瘤过度分泌激素引起的相关症状。天然SS为142氨基多肽，在肝内代谢，其生物半衰期为1～3分钟（正常人）。因此，在临床上需要寻找半衰期更长的生长抑素类似物来抑制激素分泌。奥曲肽是第一种人工合成的生长抑素类似物，它主要抑制SSTR2，对SSTR5也有中度抑制作用，其半衰期为70～90分钟，克服了SS半衰期短的缺点。长效奥曲肽采用微球技术，能够持续3~4周维持有治疗作用的血清奥曲肽水平。一项Ⅲ期随机对照临床试验证实，长效奥曲肽较安慰剂明显延长了转移性中肠来源的神经内分泌肿瘤的无进展生存期（14.3个月vs 6个月）。此外，新的生长抑素类似物Pasireotide正在进行临床试验，其对SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5均有较高的亲和力，其中对SSTR2的亲和力是奥曲肽的40倍。(https://www.daowen.com)