肿瘤分子系统生物学及其研究方法和应用

随着细胞分子生物学等理论技术在肿瘤生物学领域的应用，对肿瘤的认识和研究及肿瘤的诊断和治疗产生了巨大的影响。但是还有很多问题需要解决，如肿瘤的形成与发展机制尚不明确，肿瘤的早期诊断困难重重，还有耐药性、副作用等问题，

（一）肿瘤系统分子生物学

分子系统生物学（molecular systems biology）或系统分子生物学，是一门旨在分子组成部分及其相互关系的层面解释复杂生物系统的特性和行为的综合科学。肿瘤分子系统生物学就是应用分子系统生物学的研究方法和手段将肿瘤研究与临床实际密切结合，研究肿瘤生物系统的特性和行为。它将是人们今后普遍关注的焦点，这一领域的深入研究将对进一步理解肿瘤的发生、发展机制及对肿瘤的早期诊断、预防和个体化治疗等方面产生积极的影响。在美国系统生物学研究所，其中重要的研究内容之一就是肿瘤系统生物学，他们希望通过研究能准确地确定肿瘤类别和发展阶段、不同肿瘤的遗传和环境相互作用关系，以达到早期诊断和个体化治疗的目标。目前已经在前列腺癌等方面做了研究。为了构建系统生物学网络模型，他们首先用并联平行的标记测序技术（multiple paral-1el signature sequencing）建立了mRNA表达差异数据库，通过与正常组织比较找到了300个前列腺癌特异基因，其中60%带有信号肽，从中选出一些候选蛋白成功地用于区别早期和晚期的前列腺癌。

（二）基因芯片技术在肿瘤研究中的应用

随着人类基因组计划（human genome project）即全部核苷酸测序的完成，人类基因组研究的重心逐渐进入后基因组时代（postgenome Era），并向基因的功能及基因的多样性倾斜。通过对个体在不同生长发育阶段或不同生理状态下大量基因表达的平行分析，研究相应基因在生物体内的功能，阐明不同层次多基因协同作用的机制，进而在人类重大疾病如癌症、心血管疾病的发病机制、诊断治疗、药物开发等方面的研究发挥巨大的作用。它将大大推动人类结构基因组及功能基因组的各项基因组研究计划。(https://www.daowen.com)

定量监测大量基因表达水平在阐述基因功能、探索疾病原因及机制、发现可能的诊断及治疗的靶基因等方面具有重要的价值，如选用来自恶性肿瘤细胞系UACC903中的1161个cDNA克隆制成芯片，通过比较正常和肿瘤细胞的表达差异，发现在恶性肿瘤细胞中p21基因处于失活或关闭状态，但在逆转的细胞系中呈高表达。应用cDNA芯片检测基因表达的差异进行癌症的分类，成功地区分出急性髓细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病，预期这种方法还能诊断出新的白血病种类。在炎症性疾病类风湿关节炎和炎症性肠病的基因表达研究中，可检测出炎症疾病诱导的基因如TNF-Ⅸ、IL或粒细胞集落刺激因子，同时发现一些以前未发现的基因如HME基因和黑色素瘤生长刺激因子。目前，大量涌现的人类可表达短序列片段（Expressed Sequence Tags，EST）给cDNA微阵列提供了丰富的序列资源，数据库中EST代表了人类基因，因此EST微阵列可在缺乏其他序列信息的条件下用于基因发现和基因表达检测，从而加快人类基因组功能分析的进程。

（三）蛋白质芯片技术及蛋白质组学相关技术在肿瘤研究中的应用

肿瘤蛋白质组学是从细胞整体水平上认识在肿瘤的发生、发展过程中蛋白表达谱的变化。因此，人们研制了一种蛋白质组学研究新技术——蛋白质芯片。蛋白质芯片又称蛋白质阵列或蛋白质微阵列，它是将大量的蛋白质、蛋白质检测试剂或检测探针作为配基以预先设计的方式固定在玻片、硅片或纤维膜等固定载体上组成密集的阵列，能够高通量地测定蛋白质的生物活性、蛋白质与大分子和小分子物质的相互作用。或者用于高通量定性和定量检测蛋白质。

其中肿瘤蛋白质组学主要是比较分析肿瘤组织细胞与正常组织细胞、肿瘤在不同发展时期的细胞内整体蛋白质的差异，获得肿瘤异质性的信息。肿瘤蛋白质组学研究的主要内容有：建立各种肿瘤的蛋白质组数据库；寻找肿瘤相关蛋白质、分析肿瘤相关蛋白质的结构和功能、鉴定出肿瘤标志物，进而为肿瘤诊断、治疗、预防以及发病机制的研究提供新的依据。