EGFR酪氨酸激酶抑制剂
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是一类口服小分子化合物，进入细胞内，结合酪氨酸激酶胞内区的ATP结合位点，通过对酪氨酸激酶磷酸化的抑制，阻断酪氨酸自身磷酸化，从而抑制EGFR激活，阻滞信号转导，促进细胞凋亡，减少肿瘤浸润与转移。此类药物包括作用于EGFR的吉非替尼、厄洛替尼；以及同时作用于EGFR和HER2（erbB2）的拉帕替尼等。EGFR-TKI治疗食管癌，是否需要检测EGFR突变，目前没有定论。
（一）吉非替尼
近来已有多项研究评估吉非替尼（gefitinib）在治疗食管癌方面的疗效，吉非替尼不但可以单药用于食管癌患者的治疗，而且还可以与放化疗联合，但更多的文献支持单药用于食管癌的治疗。Janmaat等进行了一项Ⅱ期临床试验，吉非替尼单药二线治疗36例食管癌（26例腺癌、9例鳞状细胞癌、1例鳞腺癌），口服吉非替尼500mg/d；虽未见有效患者，但无进展生存期（PFS）为59天，中位生存期（OS）为164天，高表达EGFR患者的疾病控制率为66.7%、中位疾病进展时间（TTP）为153天、中位OS为233天，不良反应主要为腹泻、皮疹、转氨酶升高及呕吐，研究结果显示吉非替尼对女性、EGFR高表达的食管癌患者可能具有更高的应答率。Ferry等进行了一项开放的、两个中心、非对照的Ⅱ期临床试验，对27例晚期食管腺癌患者进行吉非替尼二线治疗，口服吉非替尼500mg/d，结果显示其疾病控制率达到37%，不良反应较轻。Rodriguez等采用同步放化疗联合吉非替尼治疗80例T3、Nl或M1a的食管癌和胃食管结合部癌，吉非替尼与术前同步放化疗一起给予4周，术后再恢复。结果显示吉非替尼不增加治疗毒性，但增加皮疹、腹泻，估计3年总生存率为42%，可能较同步放化疗患者具有生存优势，但术后吉非替尼维持治疗很难进行。上述结果说明吉非替尼二线治疗晚期食管癌具有轻度的活性。另一项二期临床试验对复发或转移性食管癌和胃食管结合部癌58例患者进行了研究，给予吉非替尼250mg/d，持续8周，结果显示7%的患者部分缓解、17%的患者疾病稳定，临床获益者持续时间为6.1个月；所有患者的中位总生存期为5.5个月，1年和2年的生存率分别为24.6%和12.5%，结果表明吉非替尼对复发或转移性食管癌患者的疗效有限，但耐受性可，研究者认为进一步研究需要很好地选择患者。但Dutton等开展的一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机Ⅲ期临床试验，采用吉非替尼治疗化疗后进展的食管癌患者。224例患者为吉非替尼组、225例为安慰剂组，两组之间的总生存时间没有差异。除吉非替尼组可改善吞咽痛外，总体生活质量、进食等，两组均无差异。吉非替尼组的中位无进展生存优于安慰剂组。吉非替尼组的腹泻、皮肤毒性发生率较高。8周时，吉非替尼组的疾病控制率稍优于安慰剂组。由此得出结论：吉非替尼作为二线方案用于不加选择的食管癌患者的治疗，不能提高总生存时间；然而，对于生命期望值较短、难以治疗的食管癌患者，吉非替尼有缓解症状的作用。
总之，吉非替尼治疗食管癌具有轻微的疗效，可能对食管鳞状细胞癌、女性、EGFR高表食管癌患者的疗效更好，但需要大样本的进一步验证。另外，研究发现吉非替尼除具有抗肿瘤活性外，还能增强EGFR阳性肿瘤细胞的放射敏感性，故吉非替尼与放疗联合的研究值得关注。
（二）厄洛替尼
厄洛替尼（erlotinib）不但单药使用，而且可与化疗药物、放疗或放化疗联合应用于食管癌的治疗。早期开始的研究主要为厄洛替尼联合放化疗。Dobelbower等进项了一项I期临床试验，给予厄洛替尼联合放疗+5-FU+顺铂治疗食管癌，结果表明厄洛替尼150mg/d的用量安全、患者耐受性好，不良反应以1-2级为主。随后，Li等报道厄洛替尼联合同步放化疗治疗24例局部晚期食管癌的Ⅱ期临床试验结果，化疗药物为紫杉醇和顺铂，结果2年的总生存率、局部控制率、无复发生存率分别为70.1%、87.5%、57.4%，发生的3-4级不良反应主要为白细胞减少和血小板减少，分别为16.7%、8.3%，研究者认为该方案耐受性好，疗效可。
另外，也有厄洛替尼联合放疗治疗晚期食管癌的研究报道，Zhai等采用同步厄洛替尼与放疗联合，治疗放化疗不能耐受的局部晚期食管鳞状细胞癌18例患者，临床分期为Ⅱ-Ⅳ期。中位总生存时间为21.1个月、中位无进展生存时间为12个月。2年的总生存率、无进展生存率、局部无复发生存率分别为44.4%、38.9%、66.7%。结果表明该方案有效、耐受性好。另一项前瞻性、多中心Ⅱ期临床试验，采用厄洛替尼联合放疗治疗17例老年胸部食管癌或胃食管结合部癌患者，患者不适合以铂类为基础的化疗，结果显示中位生存期为7.3个月，估计无进展生存期为4.5个月，估计1年存活率为29%，5例患者有3-4级治疗相关的毒性；并且发现EGFR扩增和从不吸烟的食管癌患者其生存期明显延长。Zhang等采用厄洛替尼联合放疗治疗33例老年食管癌患者（>70岁），中位生存时间为16.3个月．1年、2年的总生存率分别为66.3%、49.7%，大多数毒性为l-2级，且可控。结果也提示厄洛替尼联合放疗治疗老年食管癌患者安全、有效。(https://www.daowen.com)
多项临床试验证实厄洛替尼联合化疗治疗晚期转移性食管腺癌有效。Wainberg等进行了一项Ⅱ期临床试验，采用厄洛替尼联合改良的FOLFOX6方案，治疗转移性或晚期食管腺癌和胃食管结合部癌33例，结果显示2例完全缓解、15例部分缓解，客观有效率为51.5%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11个月。最常见的3~4级不良反应为腹泻（24%）、恶心／呕吐（11%）、皮疹（8%）、外周神经毒性（8%）。结果表明该方案有效、毒性可耐受，值得进一步研究。
另外，厄洛替尼单药也可用于食管癌的治疗，Ilson等报道厄洛替尼单药二线治疗转移性食管癌30例，其中6例患者EGFR表达阴性，24例EGFR高表达，24例患者中仅2例有效，均为EGFR高表达患者，鳞状细胞癌与腺癌的疾病进展时间不同，前者3.3个月，后者1.6个月，厄洛替尼二线治疗转移性食管癌的疗效较差。
总之，虽然已有多项研究显示厄洛替尼治疗食管癌有较好的有效性和安全性，但尚未有明确的令人信服的报道，故仍需要进一步的大样本、多中心、随机的临床研究来证实。
（三）拉帕替尼
拉帕替尼（lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，具有可逆性，作用于细胞内的EGFR（erbBl）和HER2（erbB2）的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，阻止erbBl和erbB2的同质和异质二聚体的形成，进一步阻断下调信号。LOGIC研究为一项多中心安慰剂对照Ⅲ期临床试验，治疗方案为拉帕替尼+奥沙利铂、卡培他滨，评估一线治疗HER2阳性（FISH法）晚期或转移性胃癌、食管癌或胃食管结合部腺癌的疗效，无论是OS还是PFS，拉帕替尼组与对照组均无显著性差异，为阴性结果。LOGIC亚组分析显示，亚洲人群和60岁以下患者明显获益。另外，增加拉帕替尼，除了腹泻和皮肤毒性加重外，其余毒性并不增加。
虽多项研究显示EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化放疗具有较好的有效性和安全性，但仍需要进行大样本、多中心、随机的临床实验去证实。