二、肿瘤疫苗

肿瘤疫苗类型包括树突状细胞（DC）、T细胞、DNA、RNA、病毒载体、蛋白质、多肽等，其目的是通过诱导免疫系统识别并攻击肿瘤细胞。早期的肿瘤疫苗主要是靶向自体抗原，但自体抗原很难诱导免疫系统产生特异性杀伤细胞。新生抗原是一类在肿瘤发生、发展过程中由于其基因突变，经过转录翻译后可产生表达于主要组织相容性复合体（MHC）的特异性抗原肽。新生抗原仅表达于肿瘤细胞，具有肿瘤特异性。基于新生抗原的高度特异性，通过高通量测序技术测序和比较所有肿瘤外显子并从中筛选出能被T细胞识别且诱发免疫反应的新生抗原是新一代个体化肿瘤疫苗制备的基础。

目前为止，仅有一种肿瘤疫苗被FDA批准。2010年，provenge获批成为首个治疗无症状或微症状转移性去势抵抗性前列腺癌的肿瘤疫苗产品，其机制是采集患者外周血单核细胞，将前列腺酸性磷酸酶与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子共培养，培养产物即以前列腺酸性磷酸酶为靶向的抗原提呈细胞，将抗原提呈细胞回输至患者体内后便可刺激T细胞，激活免疫反应从而起到靶向杀伤肿瘤细胞的作用。

随着高通量测序技术的应用，来自美国和德国的团队于2017年分别报道了肿瘤个体化疫苗在黑色素瘤治疗中的应用，在两个试验中均没有意外的毒性作用发生，其中一项研究报道了接受治疗的6例患者中有4例在25个月随访期内没有复发，2例患者复发后接受了抗PD-1治疗，在治疗后肿瘤完全缓解；另一项研究报道中13例患者接受了治疗，8例患者在23个月随访期内没有复发，2例患者出现复发但接受治疗后肿瘤明显缩小，1例患者复发后再接受了抗PD-1治疗后肿瘤完全缓解，2例患者死亡。该结果提示，基于患者个体特异性的新生抗原肿瘤疫苗治疗安全、有效，同时可以联合免疫检查点抑制剂治疗。近期已有关于神经胶质瘤、肾癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌等临床研究开展。(https://www.daowen.com)

针对胃癌的肿瘤疫苗治疗在早期已有报道，采用HER2/DC疫苗对9例晚期胃癌患者的治疗后，1例患者临床症状缓解，另有1例患者出现了3个月稳定期；另一项采用MAGE-A3/DC治疗晚期胃癌的试验中，4例患者检测到了抗原特异性T细胞，其中3例患者疾病有一定程度的缓解。

在胃癌中由于肿瘤细胞异质性高，而早期的靶向自体抗原的肿瘤疫苗疗效不稳定，基于高通量测序的新生抗原识别和筛选程序复杂，疫苗制备的时间周期长，如何个体化筛选抗原，选择能有效刺激激活肿瘤细胞的抗原等问题仍需要克服。就目前的研究结果来看，新一代靶向新生抗原的个体化肿瘤疫苗具有巨大的应用潜力，但其进一步治疗方案以及联合免疫检查点抑制剂治疗仍需进一步探索。