一、分子靶向治疗
所谓分子靶向治疗（molecular targeted therapy）是指利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号转导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢上的不同特性，将抗癌药物定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑制肿瘤细胞的生长增殖，或使其死亡。分子靶向治疗具有分子靶向性、高度特异性、非细胞毒性（细胞稳定）、作用机制相对明确的特点，是个体化治疗的一大进步。目前已成为肿瘤研究的热点，并逐渐成为一种重要的治疗手段，开创了恶性肿瘤诊断和治疗的一个新时代。
目前已试用于肝癌临床的分子靶向药物主要有表皮生长因子受体抑制剂、抗血管形成药物、特异性单克隆抗体、信号转导抑制剂、泛素-蛋白酶体抑制剂和基因治疗药物等。多靶点药物索拉非尼更成为第一个被欧洲EMEA、美国FDA和中国SFDA先后批准的原发性肝癌的系统性治疗药物，抗血管形成药物单药或与化疗药物联合应用也是可喜的。
姑息一线、二线系统治疗的适应证主要为：（1）合并有血管侵犯或肝外转移的CNLC IIIa、IIIb期肝癌病人；（2）虽为局部病变，但不适合手术切除或TACE的CNLC IIb期肝癌病人；（3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；（4）多次TACE后肝血管阻塞和（或）TACE治疗后进展的病人。相对禁忌证主要为：（1）ECOG PS评分＞2分，肝功能Child-Pugh评分＞7分；（2）中重度骨髓功能障碍；（3）肝、肾功能明显异常，如氨基转移酶（AST或ALT）＞5倍正常值上限和（或）胆红素显著升高＞2倍正常值上限、血清白蛋白＜28g/L或肌酐清除率（CCr）＜50mL/min；（4）具有感染、发热、活动性出血或肝性脑病。对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌病人，可建议中医中药及最佳支持治疗。
一线治疗：
1.索拉非尼
多项临床研究表明，索拉非尼（Sorafenib）对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益（证据等级1）。常规推荐用法为400mg，口服，每日2次；可用于肝功能Child-Pugh A级或B级的病人。而相对于肝功能Child-Pugh B级，Child-Pugh A级的病人生存获益更明显。需注意对HBV和肝功能的影响，提倡全程管理基础肝病。最常见的不良反应为腹泻、体质量下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等，一般发生在治疗开始后的2~6周内。
2.仑伐替尼
仑伐替尼（Lenvatinib）适用于不可切除的CNLC IIb、IIIa、IIIb期、肝功能Child-Pugh A级的肝癌病人，其一线治疗效果不劣于索拉非尼，HBV相关肝癌具有较好的生存获益［61］（证据等级1）。仑伐替尼已经获得批准用于肝功能Child-Pugh A级的晚期肝癌病人。用法为：体质量≥60kg者，12mg，口服，每日1次；体质量<60kg者，8mg，口服，每日1次。常见不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征、蛋白尿、恶心以及甲状腺功能减退等。
3.系统化疗(https://www.daowen.com)
FOLFOX4方案在中国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌（证据等级1）。多项II期研究报告含奥沙利铂的系统化疗联合索拉非尼可使客观缓解率有所提高，无进展生存时间和总生存时间均有延长，且安全性良好（证据等级3）。对于肝功能和体力状态良好的病人，可考虑此联合治疗，但尚需临床随机对照研究提供高级别循证医学证据。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用（证据等级3），在临床应用时应注意监测和防止肝肾毒性。
二线治疗：
1.瑞戈非尼
瑞戈非尼（Regorafenib）被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的CNLC IIb、IIIa和IIIb期肝癌病人（证据等级1）。用法为160mg，每日1次，连用3周，停用1周。在中国，初始剂量可采用一次80mg或120mg，每日1次，根据病人的耐受情况逐渐增量。常见不良事件是高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。
2.其他二线治疗方案
美国FDA批准纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）和帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人（证据等级2）。目前，中国企业自主研发的免疫检查点抑制剂，如卡瑞利珠单克隆抗体、特瑞普利单克隆抗体、信迪利单克隆抗体等正在开展临床研究。免疫治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案也在不断地探索中（附表8）。免疫相关毒性反应（Immune-related adverse events，irAEs）可发生在皮肤、神经内分泌、胃肠道、肝、肺、心脏、肾脏等各个系统。需特别警惕免疫性肠炎、肺炎、肝炎和心肌炎等严重不良反应。一般而言，中度或重度irAEs需要中断免疫检查点抑制剂并启用糖皮质类固醇免疫抑制剂治疗，处理应根据不良反应发生的部位和严重程度而异。正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究见附录8。
其他免疫调节剂（如干扰素α、胸腺肽α1等）、细胞免疫治疗（如嵌合抗原受体T细胞疗法即CAR-T、细胞因子诱导的杀伤细胞疗法即CIK）均有一定抗肿瘤作用，但尚待大规模的临床研究加以验证。
此外，美国FDA批准卡博替尼用于一线系统治疗后进展的肝癌病人（证据等级1），批准雷莫芦单克隆抗体用于血清AFP水平≥400ng/mL肝癌病人的二线治疗（证据等级1）。但是，这两种药物尚未在国内上市。国产小分子抗血管生成靶向药物阿帕替尼用于肝癌病人二线治疗的临床研究正在进行中。