以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的肺癌靶向治疗
人类表皮生长因子受体家族由四个受体成员构成：HER1（亦称c2erbB1，EGFR）、HER2（亦称c2erbB2，neu）、HER3（c2erbB3）及HER4（c2erbB4）。表皮生长因子受体（EGFR，cerbB1）是ErbB家族成员之一。EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如EGF、TGFα和HBEGF）而被激活。配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括Src2、GRB2、SH3和SOS）的激活。由上述受体一配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。
EGFR是一分子量为170 kD的跨膜糖蛋白，存在于大多数细胞中，在多种肿瘤中都有过表达，EGFR在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达，如肺癌、乳腺癌等。在肺癌各组织类型中，鳞癌的EGFR表达最高，阳性率达80%左右（鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFRTKI反应最低）；其次为腺鳞癌和腺癌，阳性率为30%—50%，小细胞肺癌一般不表达EGFR。EGFR阳性表达的肿瘤可以同时表达EGF受体家族的其他成员。如肺癌中，HER2阳性表达以腺癌和腺鳞癌为多见，阳性率为30%—60%，鳞癌和小细胞肺癌也有一部分表达HER2。过度表达的原因主要是erbB2基因扩增（95%）或转录增多（5%）HER3和HER4在肺癌中的表达目前研究较少。
EGFR/erbB1过度表达与相关肿瘤的预后不良相关。erbB2受体过度表达往往提示乳腺癌恶性程度高，转移潜力强，进展迅速，化疗缓解期短易产生化疗和激素治疗抗性，生存率低和生存期短，复发率高。erbB4对肿瘤的作用目前尚不清楚，但在肿瘤形成模型的临床前研究发现，erbB3与EGFR/erbB、erbB2共表达后会使肿瘤恶性程度明显增加。
EGFR高表达的肿瘤细胞增长迅速，容易发生转移，复发率高。因此被认为是非小细胞肺癌靶向治疗的一个比较理想的分子靶点。有三种方式可以用来靶向定位EGFR本身：（1）酪氨酸激酶抑制剂与EGFR胞内部分的磷酸化酶位点结合，阻止磷酸化酶的活化。目前已有多种药物开发，以吉非替尼和厄洛替尼为代表。（2）单克隆抗体与HER的胞外区结合从而阻断其活化。以HER2特异性的Herceptin及HER1/EGFR特异性单抗Cetuximab（C225）为代表。（3）设计和合成EGFR拮抗剂，目前尚未取得突破性进展，还有漫长的路要走。
表皮生长因子受体是目前最为主要的靶点结目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于临床治疗导的EGFR家族特异性靶向药物主要分为两大类：一类是小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）和厄洛替尼（erlotinib）特罗凯（Taceva）；另一类是人源化单克隆抗体，如EGFR特异性抗体爱必妥（cetuxmab）和HER2特异性抗体赫赛汀（trastuzumab）。
（一）吉非替尼（Gefitinib，Iressa，ZD1839，易瑞沙）
是一种小分子量的苯胺喹唑啉类化合物，口服后吸收相对较慢，血浆药物浓度峰值（Cmax）出现在3—7小时，半衰期介于27—41小时，剂量范围在10—100 mg，Cmax及AUC 0—24小时和剂量之间呈线性上升关系。吉非替尼总的血浆清除率接近500ml/min，多数是通过胆汁排泄到肠道。
1.临床研究
（1）gefitinib单药
gefitinib能可逆地抑制HER1-TK，对HER1-TK有高度选择性，大量临床前研究表明，单独应用或联合其他化疗药物均能有效抑制肿瘤细胞生长。在Ⅰ期剂量相比递增研究中，gefitinib治疗晚期实体瘤患者显示了良好的耐受性，I期临床试验证明安全性良好，最常见的毒副反应为腹泻、皮疹、恶心及乏力，无骨髓或肾毒性，罕见肝毒性，偶见一过性角膜损伤，推荐临床剂量为每日250mg，口服。有两个大规模多中心双盲的Ⅱ期临床试验，入组病人被随机分配进入250mg/d和500mg/d两个剂量级，研究的目的是比较两个剂量级的疗效和毒副反应的差别。IDEAL 1和IDEAL 2研究表明吉非替尼每天250mg是合适剂量，每天500mg的较高剂量虽可获得相似疗效，但皮疹和腹泻等3/4度的毒性反应则较高，ADRS发生率也较高。美国FDA于2003年5月通过快速审批程序批准gefitinib二线或三线治疗NSCLC。后续进行ISEL试验的阴性结果，2005年6月美国FDA限定gefitinib用于临床试验受试者或能够继续获益的经治患者，同时在欧盟国家上市的请求也被撤回。但是ISEL试验的亚组分析显示对于亚裔患者，接受gefitinib治疗有生存获益，其中位生存期长于安慰剂组（9.5个月：5.5个月，P＝0.01）；相似结果也见于不吸烟人群，两组的中位生存期有显著差异（8.9受个月：6.1个月，P＝0.01）。
gefitinib在中国的注册临床试验于2003年11月至2004年8月间进行，有来自5个研究基地共159位受试者参加。均接受过≥1个化疗方案，疾病进展后口服gefitinib 250mg的结果如下：客观缓解率27%，疾病控制率54.1%，中位无进展生存时间97天，1年生存率44%，中位生存期11.1个月。该效与其他亚洲国家已发表的结果相一致，表明gefitinib在东方人群中的整体生存和缓解率明显优于西方人群。据此中国SFDA于2005年2月25日批准gefitinib上市，适应证为治疗既往化疗失败的晚期NSCLC，既往化疗主要是指铂类和多西紫杉醇。
随后几年开展的研究均发现在未选择人群中吉非替尼并没有显著的疗效优势，而在亚裔、腺癌、不吸烟、女性患者中吉非替尼疗效明显优于常规化疗。IPASS研究报道之前，对于吉非替尼的疗效评价并没有一个完美的预测指标，整个肿瘤学界并不十分清楚哪个人群是易瑞沙的真正受益人群，以及在上述可能受益的人群中具体的生物学机制又是如何。因此，在肺癌患者诊治过程中临床医生并没有一个特定的标准用于选择吉非替尼治疗的优势人群。
2009年发表于New E J Med上的一篇随机对照研究（Iressa Pan-Asia Study，IPASS研究），题目为“Gefitinib or Carboplatin–Paclitaxel inPulmonary Adenocarcinoma”。是第一个通过大规模随机对照研究奠定了吉非替尼在EGFR突变肺癌患者一线治疗中的地位，它开启了人类抗癌治疗的新篇章，也拉开了肿瘤精准靶向治疗尤其是肺癌靶向治疗的序幕。
IPASS研究是一项随机、开放、平行、多中心、III期临床试验，研究目的是比较晚期肺癌患者中吉非替尼与常规含铂双药化疗（当时晚期肺腺癌的标准一线治疗方案）的疗效；研究共纳入了1217例来自东亚地区初治的、非吸烟或既往少量吸烟的、晚期肺腺癌患者（IIIBIV期），采用动态随机化分为两组，一组接受吉非替尼（N=609例），另一组接受卡铂联合紫杉醇治疗（N=608例），每6周进行肿瘤病灶的影像学评估，基于实体瘤的疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）评估治疗效果，直至死亡；主要研究终点为无进展生存时间（Prognosis-Free Survival，PFS，无进展生存期：指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡时间，），次要研究终点包括总生存时间（Overall Survival，OS）、不良反应事件等。研究结果显示吉非替尼组与单纯化疗组间12个月PFS率分别为24.9%，6.7%，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（5.7m vs 5.8m）。在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法（ARMSPCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者检测有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，而基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（9.5mvs 6.3m），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。除了显著的有效性外，吉非替尼在不良反应的发生率也显著小于常规化疗。该研究得出结论吉非替尼在东亚不吸烟或既往少量吸烟的肺腺癌患者中的疗效显著好于常规化疗，且这种有效性与EGFR突变密切相关。通过该研究证实了EGFR突变阳性尤其是19 DEL、L858R突变的肺腺癌人群才是是EGFR-TKI治疗的优势人群，无论性别、吸烟情况、种族如何，该研究让EGFR-TKI靶向人群的选择从临床特征选择进化为分子特征选择。IPASS研究也解释了为什么既往研究探索发现吉非替尼在亚裔、女性、不吸烟、腺癌的肺癌患者中有效，因为这类人群发生EGFR突变的可能性较其它人群高。IPASS研究结果提示靶向治疗药物的关键就是找到合适的靶点，具有这些靶点的人群就是其治疗优势人群，只有在携带相应靶点的人群中使用靶向药物才能真正实现临床获益，否则，不仅无益，还可能有害，如在IPASS研究中EGFR突变阴性的患者，吉非替尼疗效显著低于常规化疗。IPASS研究也提示今后在非选择人群当中探讨该类靶向药物的疗效已经没有多大意义，因为靶向药物在非选择人群中有效率非常较低，如EGFR突变在亚裔人群中突变率最高，但只有40%-50%；而在临床实践中，不做靶点检测而直接“试用”靶向治疗药物的观点应该改变。
（2）gefitinib与化疗联合使用gefitinib的作用机制独特，与化疗没有重叠毒性，因此人们一直对化疗药物联合gefitinib治疗NSCLC寄予厚望。临床前的移植瘤模型表明，同时给予gefitinib和细胞毒性药物具有协同作用。然而两项大样本的Ⅲ期临床试验（INTACT-1和INTACT-2）显示，gefitinib联合铂类为基础的一线化疗与单独化疗比较在有效率和生存上没有优势。目前不推荐在晚期NSCLC的一线治疗中同时应用化疗和吉非替尼治疗。
2.药动学及用法
gefitinib口服的生物利用度为59%，进食不影响药物吸收。其血浆浓度峰值出现在服药后3—7小时，每日1次给药可于7-10天到达稳态血药浓度，平均终末半衰期为41小时，血浆蛋白结合率约90%。gefitinib在肝脏通过多种途径代谢，参与其氧化代谢的主要是细胞色素P450酶系的CYP3A4.人血浆中能够检测到的主要代谢物是O去甲基替尼，它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用是gefitinib的1/14，因此不会干扰gefitinib的临床活性。原型药物及多数代谢产物主要通过胆道排泄，经粪便排出体外，少于4%通过肾排泄。
在以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系，由于肝转移引起的中至重度肝功能损害也不会影响gefitinib达到稳态的时间、稳态浓度及总血浆清除率。所以临床应用遇见上述情况时，不需要调整给药剂量。
对于有吞咽困难的患者，可以将片剂置于半杯饮用水中（非碳酸饮料），搅拌溶解后饮下，或通过鼻-胃管途径给药。注意不得使用其他液体溶解。
接受gefitinib治疗的女性，应避免妊娠和停止母乳喂养。
3.不良反应
gefitinib的总体耐受性良好，最常见的不良反应为痤疮样皮疹、皮肤瘙痒和腹泻，发生率分别为44%15.7%和11.3%。一般在服药后第1个月内发生，通常轻到中度，易于控制，并且可逆。大约2.3%的患者会出现CTC3/4级严重不良反应，因不良反应停止治疗的患者仅有1%。
机体各系统可发生的不良事件总结如下：
（1）消化系统：腹泻，恶心，呕吐，厌食，口腔黏膜炎和脱水性口腔溃疡；胰腺炎少见。
（2）皮肤及附件：皮肤毒性是EGFR-TKI所共有的不良反应，呈剂量依赖性，发生机制目前尚未明确。最常见的是皮疹，一般表现为痤疮样皮疹，主要分布于颜面部和躯干上部，中位发生时间为1-2周，常在第3—4周达到顶峰。皮疹的发展较有规律：用药第0—1周，感觉异常伴皮肤红斑和水肿；用药第1—3周，痤疮样皮疹；用药第3—5周，结痂；用药第5—8周，以红斑性毛细血管扩张结束病程。其他皮肤毒性包括：皮肤干燥瘙痒，常见于躯干和下肢；指（趾）甲/甲周改变，通常表现为甲及开裂；毛发生长异常，表现为脱发、眼睫毛粗长、局部多毛细血管共济失调，表现为毛细血管扩张及小血管扩张；色素沉着。如果已发生皮肤毒性，需要先对其严重程度进行评估，然后给予适当干预。
（3）代谢和营养：常见肝功能异常，主要包括无症状性的轻度或中度转氨酶升高，建议定期检查肝功能，如升高明显尤以出现黄疸即予停药。
（4）全身：常见轻度乏力；脱发；体重下降；外周性水肿。
（5）眼科：常见轻度结膜炎和睑炎；弱视；少见可逆性角膜糜烂，有时伴睫毛生长异常；极罕见角膜脱落和眼部缺血/出血。
（6）血液系统：出血，如鼻出血和血尿；已报道在服用华法林的一些患者中出现INR（International Normalised Ratio，国际标准化比率）升高和（或）出血事件；少见出血性膀胱炎。
（7）呼吸系统：间质性肺病（ILD）。这是一种少见但严重的毒性反应，可直接导致患者死亡。gefitinib在美国上市后，曾开展过一项全球扩大慈善供药计划（expanded access program，EAP），共21064例患者接受治疗，所观察到的ILD的总体发生率约0.3%，其中日本籍人群发生率较高，为1.7%43］治疗前已有肺纤维化和PS评分差是发生ILD的高危因素，中位发生时间在服药后第18天（3—123天），患者通常表现为急性呼吸困难，可伴发热，放射学检查显示弥漫性磨玻璃样变，病死率可达50%。因此在治疗期间，如果观察到无法用肿瘤进展来解释的呼吸困难、呼吸困难加重或出现新的肺部浸润阴影而抗感染治疗无效，临床医师都要考虑ILD，应停止治疗并接受检查。在证实为ILD后，需短期应用糖皮质激素。
（8）过敏反应：罕见。
（二）厄洛替尼Erlotinib（OSI-774，tarceva）
erlotinib是另一个用于晚期NSCLC二线或三线治疗的EGFR-TKI，中国上市的时间是2007年3月17日，商品名称为特罗凯（Tarceva）。2020年2月6日，石药集团国内首仿，已经通过一致性评价的国家医保谈判药品盐酸厄洛替尼片于全国范围内上市。商品名称为（洛瑞特）。
厄洛替尼属喹唑啉类化合物，是人I型表皮生长因子受体（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，其抗肿瘤作用机制主要为抑制EGFR酪氨酸激酶胞内磷酸化。Tarceva口服后60%吸收，半衰期约36小时，主要由CYP3A4代谢清除。口服Tarceva150mg的生物利用度约60%，4小时后达血浆峰浓度。对591例接受单药Tarceva治疗的药代动力学分析显示，达到稳定血药浓度需7—8天，患者的年龄、体重、性别与药物的清除速率无显著关系，吸烟可使药物清除率增加24%。美国FDA批准用于NSCLC的二线或三线治疗及联合健择治疗晚期胰腺癌。在Ⅱ期临床研究中，主要是针对接受过铂类和（或）泰素帝为基础的一线、二线化疗失败的晚期NSCLC患者，随机分为治疗组或安慰组，共427例患者接受了erlotinib治疗，211例患者接受了安慰剂治疗。结果显示，erlotinib组肿瘤缓解率为9%（包括1例CR，8例PR）、安慰剂小于1 %，疾病稳定患者erlotinib组为35%、安慰剂组为27%，疾病进展患者erlotinib组为38%，安慰剂组为57%。中位肿瘤缓解时间（response duration，RD）erlotinib组为7.9个月（95%CI：5.7—10.6个月）、安慰剂组为3.7个月（95%CI：2.9—4.4个月）。中位生存期（ST）erlotinib组为6.7个月，优于安慰剂组（4.7个月），风险度比（HR）为：0.73（95%CI：0.6—0.87，P=0.000 1），一年生存率两组分别为31%和22%。中位无疾病进展时间（TTP）erlotinib组为2.23个月，优于安慰剂组（1.84个月），HR为0.61（95%CI：0.51—0.73，P<0.000 1）。有关生活质量评估中，咳嗽、呼吸困难、疼痛3项症状出现恶化的时间erlotinib组分别为4.9个月、4.73个月、2.79个月，安慰剂组分别为3.68个月、2.8 9个月、1.9 1个月，Erlotinib组优于安慰剂组（P分别为0.04、0.01、0.02）。本研究为第一个关于表皮生长因子受体抑制剂可延长一线或二线治疗失败的晚期NSCLC患者生存期的随机研究报道。在Ⅲ期多中心临床研究中，美国以外的国家进行了TALENT研究，共1172例未接受过化疗的晚期NSCLC患者，随机应用顺铂/健择方案联合erlotinib（150mg/d）或安慰剂治疗。Erlotinib联合化疗组中位ST、TTP及1年生存率分别为301天（95%CI：274—315天）、167天（95%CI：146—183天）和41%，安慰剂联合化疗组分别为309天（95%CI：282—343天）、179天（95%CI：154—202天）和42%。Erlotinib组与对照组无统计学差异。Erlotinib组Ⅲ/Ⅳ度腹泻和皮疹发生率分别为6%和10%，较对照组（均<1%）高，其他副作用发生率两组相当。在美国进行的T I B U T E研究中，共1 059例未接受过化疗的晚期NSCLC患者，随机应用卡铂/紫杉醇方案联合erlotinib（150mg/d）或安慰剂治疗。Erlotinib联合化疗组526例，对照组533例。Erlotinib组中位ST为10.8个月、安慰剂组为10.6个月，HR为0.99（95%CI：0.86—1.16，P=0.95）。Erlotinib组中位TTP为5.1个月、安慰剂组为4.9个月，HR为0.94（95%CI：0.81—1.08，P=0.36）。Erlotinib组和对照组1年生存率分别为46.9%和46.3%，肿瘤缓解率分别为21.5%和19.3%（P=0.36），缓解持续时间分别为5.5个月和5.0个月（P=0.32）。两组不良事件的发生率均为99.5%，除腹泻、皮疹以外严重不良事件的发生率分别为47.7%（erlotinib组）和43.2%（对照组）。两组均无统计学差异。项研究显示，对初治的晚期NSCLC患者，Erlotinib联合顺铂/健择方案或联合卡铂/紫杉醇方案不能延长患者的中位生存期或无疾病进展时间。(https://www.daowen.com)
1.药动学和用法
erlotinib至少在进食前1小时或进食后2小时服用，口服的生物利用度约60%，4小时后达血浆峰浓度，达到稳定血药浓度需7—8天。半衰期约36小时，主要在肝脏由CYP3A4代谢清除和通过胆道排泄。患者的年龄、体重、性别与药物的清除速率无显著关系，吸烟可使药物清除率增加24%。参加NSCLC随机试验的总人群中，62%的患者小于65岁，而38%的患者为65岁以上，两个年龄组都有生存受益，并且年轻和老年患者之间未见有意义的安全性和药动学差异。因此推荐对老年患者不需要剂量调整。应用erlotinib治疗的女性，同样建议避免妊娠和停止母乳喂养。
2.不良反应
erlotinib的安全性与gefitini一样究均报由于两者在药效学方面的差异，BR.21研究中所报道的皮疹和腹泻的发生率高于gefitinib，分别为75%和54%；严重程度亦志较高，CTC3/4级皮疹和腹泻的发生率分别为9%和6%，因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%，皮疹的处理同gefitinib。其他发生率大于10%的不良反应有：食欲减低、疲劳、呼吸困难、咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹痛。较少也会发生无症状性肝转氨酶升高和胃肠因素道出血，后者与同时应用华法林有关，应定期复查肝功能，同时服用华法林或其他抗凝剂的患者应监测凝血酶原时间。如之前有化疗/放疗、原有实质性肺疾病、肺转移或肺部感染。因此治疗期间同样要警惕ILD。
随着中国石药首仿厄洛替尼上市，经过研究发现洛瑞特与原研品等效，通过仿制药一致性评价。以原研品作为参比制剂，石药厄洛替尼在华中科技大学同济医学院附属同济医院进行了人体生物等效性试验，结果显示，厄洛替尼与原研参比制剂的Cmax、AUC的几何均值比的90%置信区间均在80%-125%等效区间内，与原研品具有生物等效性。此外厄洛替尼mPFS长达13.7个月，奠定了其在EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗中的重要地位针对中国人群的OPTIMAL研究纳入了中国22个研究中心的154例EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，患者按照1：1的比例随机接受厄洛替尼150mg/d或化疗，直到发生疾病进展，旨在比较厄洛替尼vs标准化疗一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者的疗效和耐受性。主要终点：厄洛替尼组PFS为13.7个月，显著优于化疗组（P＜0.0001）。厄洛替尼联合治疗为EGFR突变NSCLC患者带来更好的生存获益临床研究证实A+T模式已在EGFR突变患者中显示出卓越的疗效和无进展生存获益，NCCN非小细胞肺癌2020.V2指南也将厄洛替尼+雷莫芦单抗、厄洛替尼+贝伐珠单抗列入一线治疗。而2019年ESMO报道了由吴一龙教授牵头的III期CTONG1509研究，探索厄洛替尼联合贝伐珠单抗在中国人群的治疗情况。主要终点独立评审的PFS达到18个月，相比厄洛替尼单药的11.3个月显著延长（HR 0.55，P＜0.001）。亚组分析显示，21L858R患者接受联合治疗效果似乎是更好的，中位PFS达到19.5个月；脑转移患者也有较好的生存获益。厄洛替尼联合雷莫芦单抗的III期随机对照试验RELAY研究在2019年ASCO公布数据，在经过中位20.7个月的随访，联合组的PFS达到19.4个月，具有显著差异（HR 0.59，P＜0.001）；亚组中，19del和21L858R患者均显示出显著差异。
厄洛替尼单药显示出优异的PFS结果，厄洛替尼联合贝伐单抗能够给患者带来更好的生存获益。石药集团生产的厄洛替尼（洛瑞特）的上市，可以在充分保障质量的前提下使患者得到更加经济有效的治疗。
尽管一代EGFR-TKIs疗效显著，但是患者的获得性耐药却是难以避免。最常见的耐药机制是EGFR20外显子中的次级单碱基被取代，从而导致T790M突变。对一代EGFR-TKIs耐药的肿瘤进行活检发现，几乎有一半存在T790M突变。为了克服T790M突变引起的耐药，研究人员开发了一种与EGFR中C797共价结合的不可逆抑制剂。
（三）阿法替尼
阿法替尼为不可逆转的ErbB家族阻断剂，能抑压信息传导和阻隔与癌细胞生长和分裂相关的主要通道。由于通过ErbB家族信息传导机制可由多个同二聚体跟异二聚体引发，所以同时抑制多个ErbB家族成员（如EGFR，HER2，ErbB3及ErbB4），能较有效地中断下游信息传导。在癌细胞中，ErbB家族的运作经常失调。当控制细胞生长机制的因子过度表现或运作异常，有机会引发各种实质固态肿瘤。受体过度表现会刺激细胞内部信息传导超越正常水平，引致不受控的肿瘤细胞增长、迁移和转移及抑制其凋亡。引发以上细胞信息传导异常的情况有以下各种不机制﹕受体变异（例如﹕肺癌肿瘤EGFR变异）、受体过度表现（例如﹕乳癌肿瘤HER2过度表现）或配体（ligand）过度表现。
阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。作为不可逆的二代EGFRTKIs，在临床前模型中对于L858R/T790M以及19Del/T790M混合突变有强大的抑制作用，但在Ⅱ/Ⅲ期研究（LUX Lung 1）中对于吉非替尼或厄洛替尼治疗后进展的患者反应率仅为7%，且药物耐受性不佳。阿法替尼对T790M的疗效欠佳和药物耐受性差的原因在于治疗窗狭窄，患者抑制T790M所需的阿法替尼浓度超过了抑制野生型EGFR所需的浓度。但是由于阿法替尼对EGFR 19Del或L858R突变的选择性增强，可使用较低剂量的阿法替尼作为一线治疗。在一项Ⅲ期临床试验中，阿法替尼一线治疗的ORR（56%与23%）和mPFS（11.1个月与6.9个月）均显著优于化疗，因此在2013年阿法替尼被批准用于一线治疗携带EGFR 19Del或L858R突变的转移性NSCLC。在Ⅲ期临床试验（ARCHER 1050）中，另一个二代EGFR-TKIs达克替尼一线治疗NSCLC与吉非替尼相比较，也显示出了良好的临床疗效，具有更长的mPFS（14.7个月与9.2个月）和中位总生存期（34.1个月与26.8个月）。
1.药代动力学
吸收和分布：本品口服给药后大约2-5小时观察到阿法替尼的最大血药浓度（Cmax）。阿法替尼剂量范围从20mg至50mg时，平均Cmax和AUC0-∞值有略微超出比例的升高。高脂餐时给药与空腹状态给药相比，阿法替尼的全身暴露量减少50%（Cmax）和39%（AUC0-∞）基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，在服用阿法替尼前3小时内或之后1小时内进餐时，观察到AUCt，ss“平均降低26%。因此，在服用本品之前至少3小时内并且之后至少1小时内不应进食。给予本品之后，与口服溶液相比，平均相对生物利用度是92%（校正的AUC（0-∞）几何平均值比值）。在体外，阿法替尼与人血浆蛋白的结合率大约是95%。
代谢和排泄：阿法替尼在体内的酶促代谢反应可忽略。阿法替尼的主要循环代谢物是蛋白质共价加合物。
给予15mg阿法替尼口服溶液后，在粪便中可回收85.4%的剂量，尿液中可回收4.3%。母体化合物阿法替尼占回收剂量的88%。表观终末半衰期是37小时。阿法替尼在多次给药后8天内达到稳态血浆浓度，造成药物蓄积2.77倍（AUC）和2.11倍（Cmax）。
2.不良反应
肾功能损害：阿法替尼单次给药通过肾脏的排泄量不足5%。尚未专门在肾功能损害患者中研究本品的安全性、药代动力学和有效性。基于来自各种肿瘤类型的临床试验的群体药代动力学数据，对于轻度或中度肾功能损害的患者无需调整剂量。
肝功能损害：阿法替尼主要通过胆汁/粪便排泄消除。阿法替尼50mg单次给药后，轻度（Child Pugh A级）或中度（Child Pugh B级）肝功能损害的受试者与健康志愿者相比暴露量相似。这与来自各种类型肿瘤的临床试验的群体药代动力学数据是一致的。对于轻度或中度肝功能损害的患者无需调整起始剂量。尚未在严重（Child Pugh C级）肝功能不全的患者中研究阿法替尼的药代动力学。
特殊人群的群体药代动力学分析：在接受阿法替尼单药治疗的927例癌症患者（764例NSCLC）中进行了群体药代动力学分析。对于以下任何己检测的协变量都无需调整起始剂量。没有观察到年龄（范围：28—87岁）对阿法替尼的药代动力学有显著影响。
种族：亚洲人和高加索人患者的阿法替尼药代动力学没有统计学显著性差异。也没有检测到美洲印第安人/阿拉斯加土著或黑人患者之间的药代动力学有明显差异（基于这些人群的有限数据，927例患者中分别有6例和9例纳入了分析）
由于二代EGFR-TKIs并不能够有效地抑制T790M突变，促成了三代EGFR-TKIs的出现，能够有效地和不可逆地抑制EGFR 19Del/T790M和L858R/T790M，且对野生型EGFR表现出低亲和力。
（四）奥西替尼（Tagrisso，AZD9291）
奥希替尼是表皮生长因子受体（EGFR）的激酶抑制剂，与EGFR某些突变体（T790M、L858R和外显子19缺失）不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变（T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失）的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物（AZ7550和AZ5104，约占原形化合物的10%），其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550的效力与奥希替尼相似，而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变（约8倍）及野生型（约15倍）的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。
在Ⅰ期的临床研究（AURA）中，对于接受一线EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR T790M阳性的NSCLC患者，三代EGFR-TKIs奥希替尼效果更显著，其ORR为61%，mPFS为9.6个月，且与一代和二代EGFR-TKIs相比较，奥希替尼毒性降低，皮疹和腹泻的发生率更低。随后的Ⅱ期临床试验（AURA extension和AURA 2）证实了T790M阳性患者的反应率为60%—70%，因此，2015年奥希替尼被加速批准应用于一代和二代EGFR-TKIs治疗进展且T790M阳性的NSCLC患者。随后的Ⅲ期临床试验（AURA 3）显示，对于一线EGFR-TKIs治疗后进展的T790M阳性患者，奥希替尼显著优于化疗（ORR为71%与31%，mPFS10.1个月与4.4个月）？，基于此2017年奥希替尼完全获批应用于此类患者。此外，奥希替尼具有较强的血脑屏障穿透性，对于颅内转移的ORR和疾病控制率分别为54%和92%。
虽然奥希替尼主要应用于抑制EGFR L858R/T790M以及19Del/T790M混合突变，但是在没有T790M阳性的情况之下，其也是EGFR 19Del和L858R突变的高效的抑制剂。一项Ⅲ期临床研究（FLAURA）对比了一线奥希替尼与一代EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效，结果显示奥希替尼显著改善了mPFS（18.9个月与10.2个月）。这一结果直接促使奥希替尼在2018年被批准用于一线治疗转移性EGFR突变型NSCLC患者。
1.药代动力学
药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析，本品的血浆表观清除率为14.2L/h，表观分布容积为986L，终末半衰期约为48小时。在20至240mg的剂量范围内，本品的AUC和Cmax与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态，暴露蓄积量约为3倍。稳态时，循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。
口服奥希替尼后，奥希替尼的血浆峰浓度在中位tmax（最小值-最大值）6（3-24）小时达到，部分患者在给药后的首个24小时内会出现数个峰值。
2.药物不良反应
肝功能损害：奥希替尼主要经过肝脏消除，因此，肝功能损害患者服用本品后的暴露量可能会增加。未对肝功能损害受试者进行过药代动力学研究。依据群体PK分析，肝功能指标（ALT、AST和胆红素）和奥希替尼的暴露量之间无明显关系。肝功能损害标志物血清白蛋白对奥希替尼的PK有影响。已开展的临床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限（ULN）的患者，或者如果为恶性肿瘤本身所致，>5.0xULN或总胆红素>1.5xULN的患者。基于一项44名轻度肝功能损害患者和330名肝功能正常患者的药代动力学分析，两类患者本品的暴露量相似。肝功能损害患者服用本品的数据有限。
肾功能损害：未对肾功能损害受试者进行过药代动力学研究。基于330名轻度肾功能损害患者（CLcr 60至<90mL/min）、149名中度肾功能损害患者（CLcr 30至<60mL/min）、3名重度肾功能损害患者（CLcr 15至<30mL/min）和295名肾功能正常的患者（≥90mL/min）的一项群体药代动力学分析，这些患者服用奥希替尼后的暴露量相似。重度肾功能损害可能会影响经肝脏消除的药品的消除。临床研究中未纳入CLcr≤15mL/min的患者。
种族：AURA18（n=31）是一项在既往接受了已批准上市的EGFR-TKI（接受或未接受其他化疗方案）治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC中国患者中开展的I期、开放性研究，该项研究考察了口服奥希替尼在两个给药剂量（40mg和80mg）的药代动力学特征。
奥希替尼存在缓慢至中等且持久的吸收。单次和多次给药后观察到奥希替尼（40mg到80mg）的暴露量大致与给药剂量成正比增加。奥希替尼具有低至中等表观清除率（单次给药后14.2L/小时以及多次给药后15.3L/小时）并且分布广泛（1113L）。奥希替尼单次给药后，半衰期大约为40小时，给药15天达到稳态。多次给药后达到稳态（第2周期第1天）时，暴露量蓄积大约为3.3倍，稳态时具有平坦的药代动力学特征。两个活性代谢产物AZ5104和AZ7550稳态时显示类似于奥希替尼的平坦药代动力学特征，各自以大约稳态时奥希替尼暴露量的12%到15%循环。
同亚洲以及非亚洲患者比较，中国患者口服奥希替尼药代动力学特征与其相似，奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。