乳腺癌药物治疗
乳腺癌治疗药物发展历程与展望
据GLOBOCAN2012年的数据显示，乳腺癌位居全世界女性肿瘤发病率和死亡率的第1位，每年有160多万女性罹患乳腺癌，死亡病例高达50多万，严重危害女性健康。中国女性乳腺癌的年发病率也呈逐年上升趋势，2015年中国癌症统计报告的结果显示年新发病例数高达27.24万，年死亡病例高达7万。在过去的30年里，早期乳腺癌的复发率从过去的30%~40%，下降为现在的20%~30%［45］，这里面主要归功于药物治疗的进步和乳腺癌早期筛査等。虽然治疗策略不断发展，治疗方法不断普及，但是中国乳腺癌的治疗现状仍不乐观，尤其在广大的农村地区。为了进一步提高乳腺癌的治疗水平，改善患者的预后，下面将对乳腺癌的各种全身治疗方案进行回顾分析。主要分为三方面内容进行阐述：化疗、内分泌治疗和靶向治疗。
（一）早期乳腺癌
对于早期乳腺癌的辅助化疗方案，Bonadonna于1976年第一次应用CMF方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）作为辅助治疗，开展随机双盲研究。该研究结果随访到1995年共20年时发现，术后辅助化疗能显著降低淋巴结阳性乳腺癌患者的复发率，提高患者生存率。CMF方案由此成为最早应用的联合化疗方案，用于术后辅助治疗。20世纪80年代，蒽环类药物被应用于晚期乳腺癌的临床治疗并取得较好疗效，此后，蒽环类药物逐步进入辅助治疗。早期乳腺癌临床试验协作组（EarlyBreast Cancer Trialists Collaborative Group，EBCTCG）比较了蒽环类方案与CMF方案，结果显示蒽环类方案比CMF方案降低12%的年复发率（P＝0.006），降低11%的年死亡率（P＝0.02）。基于此，蒽环类方案被列为淋巴结阳性患者的首选方案。回顾性分析显示蒽环类方案的这种优势可能局限于人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性的患者。
20世纪90年代，紫杉类药物问世，其代表药物有紫杉醇及多西他赛。1994年美国FDA批准紫杉醇用于复发转移性乳腺癌，2000年批准用于乳腺癌术后辅助治疗。USO9735研究比较了4周期AC（多柔比星和环磷酰胺）和4周期TC（多西他赛和环磷酰胺）治疗期到Ⅲ期乳腺癌患者的疗效。随访7年的结果显示，TC比AC显著改善无病生存期（disease free survival，DFS：81%vs75%，P＝0.033）和总生存（overall survival，0S：87%vs82%，P＝0.032）。CALGB9741研究比较了紫杉类药物的不同临床应用方案，结果发现剂量密集（dosedense）方案显著改善生存结果（RR＝0.69：P＝0.013）因此将每三周紫杉醇方案从指南中移除。一项法国的PACSO1试验比较了6周期FEC（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）和3周期FEC之后使用3周期多西他赛的疗效和安全性。结果显示3周期FEC之后使用3周期多西他赛的5年DFS（78.4%vs73.2%，P＝0.012）和OS（90.7%vs86.7%，P＝0.017）较优。BCIRG001研究比较了TAC或FAC治疗淋巴结阳性乳腺癌患者的疗效，结果显示TAC比FAC显著改善患者无病生存（75%vs68%，P＝0.0001）和总生存（87%vs81%，P＝0.008）。NSABPB-36研究比较了6周期FEC和4周期AC治疗淋巴结阴性的乳腺癌患者。结果发现，虽然FEC的使用时间较长，但是8年的DFS结果并没有更好，相反有更多的不良反应。基于此，NCCN专家组将FECCEF（环磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶）和FAC（氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺）CAF（环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶）从辅助治疗推荐中移除。因此，NCCN2017v2推荐的HER-2阴性患者的首选辅助化疗方案包括剂量密集AC之后使用每两周紫杉醇或每周紫杉醇TC，其他方案包括CMF、TAC等［46］。
（二）晚期乳腺癌
对于晚期乳腺癌的化疗方案，1978年发表的一项前瞻性随机化试验比较了CMF和CAF治疗未接受过治疗的晚期转移性乳腺癌患者。CAF组的缓解率objective response rate，ORR）较高，达82%。2003年发表的一项随机化、多中心、Ⅲ期试验比较了AT（多柔比星和紫杉醇）和AC一线治疗转移性乳腺癌的疗效。结果显示两组的中位至疾病进展时间（time toprogression，TP）分别为37.3周和31.9周（P＝0.014），但是两组的OS没有差异。该研究支持AT为转移性乳腺癌的可选方案。2005年的一项Ⅲ期研究比较了EP（表柔比星和紫杉醇）和EC（表柔比星和环礫酰胺）作为一线化疗方案治疗转移性乳腺癌患者的疗效。结果发现，无进展生存期（progression free survival，PFS）分别为7.0个月和7.1个月（P＝0.41）。该研究表明EP并不比EC更能给未接受过紫杉醇治疗的转移性乳腺癌患者带来获益［47］。2005年发表的一项研究证实，卡培他滨1000mg/m2一天两次是治疗晚期乳腺癌患者的标准治疗方案。研究中发现该组的缓解率为34.9%。2007年发表的一项开放标签、随机化、多中心研究表明，紫杉醇+贝伐珠单抗比紫杉醇能够改善PFS（11.8个月vs5.9个月，P＜0.001），但两组之间的OS相似。2008年发表的一项Ⅲ期研究比较了CT（吉西他滨+紫杉醇）和紫杉醇治疗晚期乳腺癌患者的疗效。结果显示，中位生存期分别为18.6个月和15.8个月（P=0.0489）。该研究证明了吉西他滨治疗在以蒽环类药物为基础辅助治疗的复发或转移性乳腺癌患者中的地位，同时也证明了CT是可选的治疗方案。2010年发表的一项Ⅲ期研究比较了DE（多西他赛和表柔比星）和DC（多西他赛+卡培他滨）治疗晚期乳腺癌患者的疗效。结果显示，两者的TP分别为10.6个月和11.0个月（P＝0.7）。研究支持两种方案均可作为晚期乳腺癌的一线治疗方案。对于经过多线化疗的晚期乳腺癌患者，几项研究均证明艾日布林治疗转移性乳腺癌有效。Ⅲ期EMBRACE试验艾日布林比医生选择的治疗方案（treatment of phyian’s choice，TPC）显著改善患者的中位OS（13.1个月vs10.6个月HR0.81：P＝0.041）一项Ⅲ期研究比较了艾日布林和卡培他滨治疗晚期HER-2阴性乳腺癌患者的疗效，结果没有证实艾立布林较卡培他滨在OS或PFS的优效性（15.9个月vs13.5个月：HR0.84）。伊沙匹隆是一种埃博霉素B的类似物。一项Ⅱ期研究证明它作为一线治疗的客观缓解率、缓解持续时间以及OS分别为41.5%、8.2个月、22.0个月，因毒副反应较大，该药没有得到欧洲EMEA和CFDA的批准［48］。总之，现在晚期乳腺癌可选的化疗单药有：蒽环类药物（多柔比星、多柔比星脂质体、表柔比星）紫杉类（紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和多西他赛）抗代谢类（卡培他滨、吉西他滨）微管抑制剂（长春瑞滨、艾日布林）和铂类（顺铂、卡铂）等。推荐的联合方案也有很多，例如CAF/FAC、FEC、AC、EC、CMF、多西他赛/卡培他滨、吉西他滨/紫杉醇、吉西他滨/卡铂、紫杉醇/贝伐珠单抗等。现在还没有强有力的证据表明联合治疗优于单药序贯治疗。
（三）内分泌治疗
对于早期乳腺癌患者，NCCN指南要求所有原发性浸润性乳腺癌患者需要检测ER和PR状态。无论患者年龄、淋巴结状态或是否使用辅助化疗，ER或PR阳性浸润性乳腺癌患者应当考虑内分泌治疗。经过几十年的发展，内分泌治疗药物逐渐增多，主要分为几类，其中包括雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）雌激素受体下调剂、促黄体生成素释放激素类似物、孕激素类药物。治疗绝经前和绝经后患者证据最确凿的内分泌治疗即为他莫昔芬。1985和1986年，他莫昔芬被批准用于绝经后淋巴结阳性早期乳腺癌（用或不用放疗）。ATAC研究证实阿那曲唑治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的疗效优于他莫昔芬（3年DFS：89.4%vs87.4%，HR＝0.83，P＝0.013）。BIG1-98研究证实来曲唑治疗相比于他莫昔芬可降低DFS事件发生率（HR=0.81，P=0.003）。2005年，阿那曲唑和来曲唑被批准用于绝经后HR+EBC患者的辅助治疗。之后内分泌的其他治疗方案也进行了探讨。四项研究（ITA、IES、ABCSG8和ARNO95联合分析）分析了2—3年他莫昔芬之后序贯第三代AI均比持续他莫昔芬治疗显著提高生存结果。MA17研究随访2.4年的结果发现，4.5-6年辅助他莫昔芬之后延长AI治疗比安慰剂降低复发或对侧乳腺癌的发生风险（事件：75vs132）。ABCSG6a研究表明5年辅助他莫昔芬之后使用3年阿那曲唑比没有进一步治疗显著降低复发风险（30例vs56例，P＝0.047）。ATLAS研究证实10年他莫昔芬组比5年降低绝对复发风险3.7%，降低了死亡风险2.8%。ATOM研究9年的随访结果表明，10年他莫昔芬治疗比5年显著降低乳腺癌复发率（28%vs32%，P＝0.003）。MA17R研究表明，延长辅助AI至10年比安慰剂可以提高DFS（5年DFS：95%vs91%，P＝0.01），降低对侧乳腺癌的发生率（0.21%vs0.49%，P＝0.007）。目前绝经前辅助内分泌治疗的疗程包括5年和10年，绝经后疗程包括5年、7-8年和10年，但最佳疗程尚未讨论清楚。对于绝经前乳腺癌，1995年他莫昔芬已经开始用于绝经前。SOFT和TEXT研究的联合分析得出，中位随访68个月时，AI+OFS（ovarian function suppression）的5年DFS率为91.1%。因此，NCCN专家组和中国抗癌协会乳腺癌专家委员会指南和规范（Chinese Breast Cance、CBCS指南和规范）均推荐卵果功能抑制+芳香化酶抑制剂/他莫昔芬5年作为绝经前激素受体阳性较高复发风险患者的辅助内分泌治疗选择（如年轻、高级别脚瘤、淋巴结阳性）。绝经前晚期乳腺癌患者可选单用选择性ER调节剂或卵巢功能抑制/切除+内分泌治疗。对于绝经后乳腺癌患者，A的疗效优于他莫昔芬，但是差距也不是很大。他莫昔芬成为标准治疗主要源于它的安全性，AI，这里指第三代芳香化酶抑制剂成为标准治疗是因为延长了中位PES3-4个月，而不是延长总生存。Ⅲ期Confirm临床试验比较了氟维司群500mg和250mg治疗绝经后转移性ER阳性乳腺癌患者的疗效。结果显示，氟维司群500mg比250mg显著改善PFS（HR0.80：P＝0.006）和OS（26.4个月vs22.3个月，P＝0.02）。FIRST研究是一项Ⅱ期研究，比较了氟维司群和阿那曲唑治疗晚期乳腺癌的疗效。结果显示，氟维司群比阿那曲唑显著改善无疾病进展时间（23.4个月vs13.1个月，P＝0.01）和总生存（54.1个月vs48.4个月，P＝0.04）。Ⅲ期FALCON研究进一步验证，在未接受内分泌治疗的激素受体阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中，氟维司群500mg的疗效优于A，是晚期乳腺癌一线内分泌治疗的新标准（氟维司群500mg vs AI I中位PFS：16.6个月vs.13.8个月，P＝0.0486）。国量随着内分泌药物的使用，耐药现象不断增多。克服内分泌耐药的方法有很多，其中包括多种信号通路的联合。Palbociclib是-种高选择性的CDK4/6抑制剂。PALOMA3比较了Pallbociclib联合氟维司群和氟维司群治疗绝经前或后、激素受体阳性、HER-2阴性、既往内分泌治疗进展晚期患者的PFS，结果显示联合治疗组显著高于氟维司群单药组（9.5个月vs4.6个月，P＜0.0001）NCCN指南将palbociclib氟维司群作为激素受体阳性晚期乳腺癌患者的Ⅰ类治疗推荐。Ⅱ期研究PALOMA-1TRIO-18研究表明，palbociclib+来曲唑联合治疗组比来曲唑单药组显著改善中位PFS（20.2个月vs10.2个月，HR0.488，P＝0.0004），但在OS上没有显著改善。PALOMA2研究证实palbociclib+来曲唑治疗未经针对晚期疾病系统性治疗的ER+AHER-2-晚期乳腺癌的疗效（PFS：24.8个月vs14.5个月，HR＝0.58，P＜0.000001）因此，NCCN指南将palbociclib+来曲唑作为一线治疗推荐。MONALEESA2研究的Ⅲ期结果表明，ribociclib来曲唑在24个月随访时的PS高于来曲唑单药组（54.7%vs35.9%）。治疗获益在所有亚组中均是一致的。2017年ribociclib联用AI的方案被FDA批准用于HR阳性、HER2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。Ⅲ期Monarch2研究显示，Abemacicib+氟维司群比氟维司群单药治疗内分泌治疗进展晚期患者可显著延长PFS（16.4个月vs9.3个月：HR0.553：P＜0.001）。另外一种克服耐药的方法是联合mTOR抑制剂。BOLERO-2研究是项随机化的Ⅲ期研究，其结果表明依维莫司+依西美坦比安慰剂+依西美坦显著改善PFS（延长了4.6个月，P＜0.0001）PRECOGO102临床试验评价了氟维司群联合依维莫司或氟维司群单药治疗AI耐药、HER-2阴性的绝经后转移性乳腺癌的疗效。结果显示，依维莫司联合氟维司群与单药氟维司群相比能显著改善患者的无进展生存期（PFS：10.4个月vs5.1个月，HR＝0.60）总体来说，CDK46抑制剂和mTOR抑制剂都能够提升内分泌治疗的疗效和延缓耐药性的产生，但毒副反应有所不同，前者安全性较好，后者安全性较差，特别是口腔黏膜炎、非感染性肺炎和肝脏毒性［49］。目前正在进行的PACE临床试验，评估在内分泌+CDK46抑制剂的基础上加用PDI单抗免疫治疗的价值。
（四）抗HER-2靶向治疗(https://www.daowen.com)
Slamon在1987年报道提出HER-2基因与预后相关。在浸润性导管癌中，有20%-30%的患者有HER-2基因的扩增，HER-2基因扩增与肿瘤的发生浸润、生长有关。198年，曲妥珠单抗被批准用于晚期乳腺癌的治疗。曲妥珠单抗辅助治疗四大经典研究包括NCCTGN9831、NSABP B-31、HERA、BCIRG006NSABP B-31和NCCTG N9831研究的联合分析表明，紫杉醇和曲妥珠单抗同时使用（ACTH方案）比常规AC-T可以降低复发风险（HRO.52：P＜0.001）和死亡风险（HR0.61：P＜0.001）。NCCN专家组建议AC之后使用紫杉醇+曲妥珠单抗1年作为HER-2靶向辅助治疗方案的首选。HERA研究分析了局部治疗和标准化疗之后使用1年、2年对比无曲妥珠单抗治疗HER-2阳性患者的疗效。随访11年的结果显示，接受曲妥珠单抗1年比未接受者显著改善DFS（HR0.76），并降低死亡风险（HR0.74）。2年辅助曲妥珠单抗比1年并不能改善DFS（HR1.02）。因此，曲妥珠单抗辅助治疗1年仍然是标准治疗方案。BCIRG006研究表明AC之后使用多西他赛联合曲妥珠单抗（AC-TH）比对照组AC-T降低复发风险（HR＝0.64，P＜0.001）。TCH组对比AC-T的HR为0.75（P＝0.04）目前指南推荐的方案包括AC-TH、TCH等。一项研究分析每周紫杉醇方案联合曲妥珠单抗治疗肿瘤较小、淋巴结阴性、HER-2阳性患者的疗效，结果显示3年DFS为98.7%，出现严重毒性事件的风险比较低。因此将此联合方案列为低风险、HER-2阳性、Ⅰ期肿瘤患者的治疗选择。2012年，美国FDA批准帕妥珠单抗用于转移性HER-2阳性乳腺癌患者的一线治疗。鉴于联合帕妥珠单抗改善转移性乳腺癌的OS以及作为新辅助治疗药物显著改善pCR，因此针对新辅助治疗没有使用帕妥珠单抗的患者，NCCN专家考虑将帕妥珠单抗加入到辅助治疗方案中。但帕妥珠单抗辅助治疗的Aphinity试验结果不甚理想，获益并没有预期的那么大。经过10年的随访，1年辅助曲妥珠单抗联合治疗可以降低一半HER-2阳性早期乳腺癌患者的复发风险，但是仍旧有25%的患者会复发转移。EXTENET研究表明，与安慰剂相比，来那替尼改善无浸润性乳腺癌生存（事件：109vs70），具有统计学上的显著差异（HR＝0.67：P＝0.0091）［50］。
在晚期乳腺癌的治疗中，曲妥珠单抗单药在已经接受过其他治疗的患者中总疗效仍达15%。研究结果表明，曲妥珠单抗联合一线化疗比单独化疗获得了更为显著的疗效，TTP由4.6个月延长至7.4个月（P＜0.001），总缓解率由32%增加到50%（P＜0.001），整体中位生存期由20.3个月延长至25.1个月（P＝0.046）。曲妥珠单抗联合其他药物的方案也进行了探讨。例如联合多西他赛、卡铂、阿那曲唑等。一项随机化、双盲Ⅲ期CLEOPATRA研究发现，曲妥珠单抗+多西他赛加入帕妥珠单抗能够显著改善PFS（18.5个月vs12.4个月，P＜0.001）和OS。因此，NCCN专家组推荐帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合紫杉类药物作为HER-2阳性转移性乳腺癌的首选一线治疗方案。T-DM1是一种曲妥珠单抗和DM1的抗体偶联药物。EMILIA研究结果表明T-DMI比拉帕替尼+卡培他滨显著改善PS（9.6个月vs6.4个月，HR＝0.65：P＜0.001）和OS（HR＝0.62，P＝0.0005）。MARIANNE研究证明T-DM1和T-DMI联用帕妥珠单抗并不比曲妥珠单抗+紫杉类药物作为一线治疗更优效（TDMI单药14.1个月vs13.7个月，P＝0.31：T-DM1联用帕妥珠单抗PFS：15.2个月vs13.7个月，P＝0.14）。NCCN将T-DMI列为HER-2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案，但帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和紫杉类药物仍是HER-2转移性乳腺癌的首选治疗方案。T-DM1应当作为不适合首选方案患者的一线治疗选择。
多项研究已经证实，曲妥珠单抗治疗进展后继续使用曲妥珠单抗、患者依然可以获益，但最佳的使用时间尚未确定。一项多中心、开放标签、单组的Ⅱ期研究显示帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗曲妥珠单抗进展的患者有效（客观缓解率24.2%）NCN专家建议在这种情况下，可以考虑使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合或不联合细胞毒性药物。2009年发表在JCO的临床试验CBG26比较了卡培他滨单药和继续使用曲妥珠单抗+卡培他滨在HER-2阳性晚期乳腺癌中的疗效，研究发现靶向+化疗的ORR（48.1%vs27.0%，P＝0.0115）和TTP（8.2个月ws5.6个月，P＝0.0338）均优于单用化疗，而毒性并未增加。一项随机化Ⅲ期研究表明，与卡培他滨单药相比，拉帕替尼联合卡培他滨显著延长TTP（HR＝0.49），因此，卡培他滨+拉帕替尼也可以作为曲妥珠单抗治疗进展患者的一种治疗选择。一项Ⅲ期随机非育试验对阿法替尼联合长春瑞滨与曲妥珠单抗联合长春瑞滨治疗曲妥珠单抗治疗进展的HER-2过表达转移性乳腺癌进行了比较。阿法替尼组、曲妥珠单抗组的中位PFS分别为5.5个月、5.6个月（P＝0.43），ORR分别为46%、47%。与曲妥珠单抗联合长春瑞滨相比，阿法替尼联合长春瑞滨并不能提高PFS或ORR。目前正在进行的临床试验评估小分子略氨酸激酶抑制剂，如吡略替尼（pyrotinib）和鸟卡替尼（tucatinib）的价值。
（五）BRCA12胚系突变乳腺癌
乳腺癌BRCA1基因突变与三阴性乳腺癌相关，BRCA2基因突变可见于任何分子亚型的乳腺癌。乳腺癌的BRCA1/2基因突变降低了细胞通过双链修复机制来修复受损DNA的能力。因DNA的修复存在潜在缺陷，携带BRCA突变的肿瘤细胞非常容易受到其他靶向DNA损伤修复机制的靶向治疗攻击，如ADP核糖聚合酶（PARP）类抑制剂。奥拉帕利（olaparib，AZD2281）是一种选择性的PARPI/2抑制剂，他唑巴利布（talazoparib）的体外抗癌活性更强。两项Ⅲ期临床试验（Olympiad和EMBRACA试验）得出了一致的结果，与接受2—3线TPC化疗相比较，缓解率显著提高，PFS获益接近（HR在0.6左右）需要注意的是，目前两个阳性结果的Ⅲ期临床试验组的人群均是BRCA1/2胚系突变乳腺癌患者，对于BRCA体细胞突变的乳腺癌的价值有待于进一步研究证实。
（六）未来药物展望
2017年St.Gallen大会上提出了早期乳腺癌治疗的“加减法”，既要避免治疗不足，又要避免治疗过度。对于化疗，中等复发风险的患者可能不需要含蒽环类药物的8周期方案，4周期化疗可以获得同等的DFS和OS。毫无疑问的是，延长内分泌治疗能进一步降低乳腺癌患者的复发风险。但对于哪些患者需要延长以及延长多长时间尚需探讨，目前推荐高危患者5年后进一步延长治疗，低危者不再治疗，可是在临床上中危患者占大多数。在晚期绝经后乳腺癌的治疗中，氟维司群、AI加减CDK4/6抑制剂已经成为一线内分泌治疗新标准。另外，晚期的治疗比较关注疾病的基因及分子变化。随着精准治疗的发展，医生对患者的生活质量越来越关注。将来，以基因标志物为导向的治疗会成为临床实践中的基础治疗方式，对这些基因的评估会成为疾病管理的一部分。靶向治疗有待发现新靶点、克服耐药以及发展个体化监测，从而为患者带来更多获益。
（七）乳腺癌术后辅助全身治疗
乳腺癌术后辅助全身治疗的选择应基于复发风险个体化评估与肿瘤病理学上的分子分型及对不同治疗方案的反应性。乳腺癌术后复发风险的分组见表2。该表可用于全面评估患者手术以后的复发风险的高低，是制定全身辅助治疗方案的重要依据。乳腺癌分子分型的判定见表3。乳腺癌术后辅助全身治疗的选择见表4。应根据治疗的反应性并同时参考患者的术后复发风险选择相应治疗。