四、小结与展望
贝伐单抗的批准上市是在晚期NSCLC抗血管生成治疗的重大进步。由于其改善肿瘤微血管环境、增强药物通过率的优势，大量研究试图拓展其在NSCLC中的治疗适应证，在探索的过程中存在着肯定与争议。贝伐单抗联合化疗或靶向治疗用于晚期NSCLC一线治疗的疗效与安全得到大部分研究的证实。联合TKI的前期研究和正在开展的Ⅲ期临床试验可能为EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的一线治疗疗效带来新的突破。不足之处在于贝伐单抗的剂量尚无标准及不同的联合方案之间缺乏直接对比。此外，在拓展治疗时机点的探索中，大量关于贝伐单抗用于维持治疗及后线治疗的疗效研究结果并不明确，尤其OS获益存在不确定性。未来关于贝伐单抗用于晚期NSCLC的研究或许会进一步优化剂量和联合方案，以及在后线治疗中开展大样本多中心随机对照试验，包括对跨线治疗疗效与安全性的深入探索。可以预见，随着贝伐单抗适应证的不断扩大与完善，晚期NSCLC患者将有越来越多的治疗选择。而对于临床医生，针对不同的患者群体，把握合适的介入时机并选择适宜的联合方案才能进一步提高患者的整体疗效。
（一）VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂
1.zactima（凡德他尼ZD6474）
2.多吉美（索拉非尼sorafenib）
3.舒尼替尼（sunitinib；sutentTM）
4.西地尼布（AZD2171，recentin）
5.盐酸安罗替尼（anlotinib）
安罗替尼（Anlotinib）是一种由中国自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）。主要通过阻断血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR1-3）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，PDGFRα/β）、干细胞因子受体（stem cell factor receptor，SCFR，又称c-Kit）等靶点通路发挥抗肿瘤的作用。现已用于NSCLC和SCLC的三线及以上治疗。
安罗替尼深入结合VEGFR2和c-Kit激酶中的ATP结合域，此结合域中的吲哚环恰好位于对于激酶具有重要调控作用的天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸模段（DFG-motif）周围，安罗替尼和DFG-motif相互作用后抑制c-Kit激酶，继而阻断与血管生成相关的信号通路，最终导致抗肿瘤血管生成。(https://www.daowen.com)
干细胞因子（stem cell factor，SCF）和c-Kit受体结合，使c-Kit发生二聚化和磷酸化，进而激活janus激酶/信号转导与转录激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶（phosphateidylinositol 3 kinase/serine threonine kinase，PI3K/AKT）、ras蛋白/细胞外调节蛋白激酶（Ras/extracellular regulated protein kinases，Ras-Erk）等信号通路，最终导致肿瘤增殖和侵袭。安罗替尼通过抑制c-Kit，阻断其介导的信号通路，抑制肿瘤的增殖和侵袭。
一项安罗替尼联合国产PD-1抗体信迪利单抗（sintilimab）一线治疗晚期NSCLC的研究显示，安罗替尼在晚期NSCLC的一线联合化疗和免疫治疗中疗效显著，且安全性高。一项安罗替尼联合多西他赛二线治疗NSCLC临床试验表明患者的病情总体达到疾病控制水平，生存获益明显提高。Han等开展的安罗替尼三线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究均表明安罗替尼组较安慰剂组显示出卓越的疗效，生存获益明显延长。Wu等研究也表明，安罗替尼在晚期NSCLC的三线治疗中已显示出卓越的疗效。在一项关于安罗替尼维持治疗的临床研究（ALTER-L022）中，先给予安罗替尼联合培美曲塞+顺铂方案治疗共4个周期，后给予安罗替尼单药维持治疗4个周期，两次治疗4个周期的疗效评价均为部分缓解（partial remission，PR），且安全性良好。安罗替尼单药维持治疗为患者带来了明显的生存获益，有望成为EGFR-TKI耐药的非鳞NSCLC新型治疗模式。
化疗仍是SCLC治疗最主要的方式，但目前一线化疗和免疫治疗SCLC疗效欠佳。安罗替尼的问世为SCLC一线治疗带来了突破。一项安罗替尼联合替吉奥（S-1）二线及以上治疗SCLC的小样本研究发现安罗替尼联合S-1治疗SCLC效果明显，不良事件可控。一项较前扩大样本量的Ⅱ期临床研究（NCT03823118）正在开展中，拟评估S-1联合安罗替尼二线治疗SCLC的安全性和有效性。一项用安罗替尼三线及以上治疗复发性SCLC的随机Ⅱ期研究（ALTER1202）表明，安罗替尼组较安慰剂组无进展生存期（progression-free survival，PFS）多延长了3—4个月，疾病进展风险降低了81%，且不良事件可控。一项安罗替尼维持治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的观察研究通过纳入ES-SCLC患者安罗替尼维持治疗组和观察组各20例。治疗组在通过一线化疗后继续给予安罗替尼维持治疗，观察组仅定期复查。观察两组患者的PFS和治疗前后的体力状况Karnofsky（KPS）评分和神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）值变化。结果显示，安罗替尼组较观察组的KPS评分和NSE值均改善，中位无进展生存期（mPFS）延长，安全性良好，生存获益明显。
肺癌患者在安罗替尼治疗后常出现高血压、乏力等不良事件（adverse events，AEs）。
（二）抗-VEGF受体抗体
抗VEGF受体抗体的治疗目的在于降低VEGF与VEGF受体的亲和力，达到抑制肿瘤新生血管的目的。应用抗Flk-1单克隆抗体可明显抑制原发性鼠Lewis肺癌及Lewis肺癌的转移，有研究显示经抗Flk-1单克隆抗体治疗的肿瘤中微血管密度、肿瘤细胞增殖率均有降低，并有广泛的坏死。Brekken等采用单克隆抗体阻断VEGF与VEGFR的结合，从而阻断了VEGF导致的血管通透性的增加，并抑制肿瘤的生长。这表明VEGF抗体抑制肺癌生长和转移的作用不是直接抑制肿瘤细胞的生长，而是通过抑制肿瘤血管的形成来实现的。肿瘤血管形成被抑制后，肿瘤的营养来源和转移被阻断，可以达到治疗肿瘤。
IMC-1121是一种抗VEGF-2抗体，hF4-3C5是一种抗VEGFR-3抗体。有研究将两种抗体联合使用，结果表明双特异抗体可以中和VEGF以及GF-C诱导VEGFR-2-2、VEGFR3、p44/p42激活内皮细胞的胞外信号调节激酶，而且双特异抗体可以抑制VEGF以及VEGF-C诱导的内皮细胞迁移。这为将来抗血管治疗的发展提供了思路。
（三）可融解的VEGF受体（VEGF-Trap）
VEGF Trap VEGFR-是由人-1和VEGFR--2胞外区域融合到人IgG的Fc段组成的融合蛋白。它通过结合和纯化血液循环中的VEGF发挥作用。VEGF Trap与VEGF相似，与VEGFR-1具有高度的亲和力（Km＝1—5pM）。这种亲和力大约是抗VEGF单克隆抗体亲和力的100倍，但药动学性质与单克隆抗体相似。这种融合蛋白与单克隆抗体相比在低浓度时就能够达到很好的疗效。而且与人单克隆抗体相比该融合蛋白仅含有人类氨基酸序列。