第二节　病因

肝癌病因及确切分子机制目前认为其发病是多因素、多步骤的复杂过程，受环境和遗传双重因素影响。流行病学及实验研究资料已表明，HBV和HCV感染、黄曲霉素、饮用水污染、酒精、肝硬化、性激素、亚硝胺类物物质、微量元素等都与肝癌发病相关。在中国HBV感染是肝癌发病的主要致癌因素，黄曲霉素和饮水污染则可能是最重要的促癌因素。

中国肝癌患者中，HBV流行率明显高于对照人群。第二军医大学东方肝胆外科医院经手术切除和病理证实的5524例肝癌患者中，HBsAg阳性率为68，6%，台湾地区肝癌人群HBsAg阳性率高达80%，抗HBc抗体阳性率达95%；均显著高于中国自然人群中10%的HBV感染阳性率。在肝癌低发地区，肝癌患者HBV流行率也显著高于自然人群，如美国的肝癌患者中抗HBc抗体阳性率为24%，是对照组的6倍；英国的肝癌患者中HBsAg阳性率为25%，也显著高于正常人群10%的阳性率。此外在西方国家和日本的肝癌患者中，HCV的流行率更高，达50%以上，而中国仅7%左右。HCV感染已成为这些地区肝癌发生的主要危险因素，20%-30%的HCV感染者可转变为肝硬化，此类肝硬化患者最终有1/3会转变为肝癌，其中每年的发生率为3%-5%。

研究表明在HBV感染诱发原发性肝癌的过程中，有多种机制共同发挥作用。病毒DNA整合入肝细胞基因组后可激活一系列癌基因，并已发现HBV的x蛋白与其他HBV编码蛋白如前s蛋白起着更为重要的作用；HBV持续感染引起的炎症、坏死及再生本身可能使某些癌基因激活，并改变肝细胞遗传的稳定性，导致细胞突变概率的增加；HBV感染也可使一些抑癌基因失活，导致肝细胞的细胞周期失控，使其向“永生化”方向发展，并使其对化学致癌物质的敏感性增高。一般认为HBV感染后的肝脏的病理变化遵循着慢性肝炎一肝硬化一肝癌这一发展过程，但也发现慢性肝炎可以不经过肝硬化阶段而直接导致肝癌的发生，在塞内加尔大约有62%的肝细胞癌患者无明显肝硬化，但HBsAg阳性。当肝炎病毒感染宿主细胞后，以基因整合形式为主，不造成肝细胞坏死和再生，在短时间内直接导致肝癌。(https://www.daowen.com)

中国的一些肝癌高发区，亦常为气候较潮湿和以玉米为主食的地区。潮湿气候易导致食物霉变，而在霉变的花生、玉米等食物中黄曲霉素的含量很高。广西高发地区的实验发现以霉花生饲喂大鼠6~15个月后，80%的大鼠发生肝癌。启东县以污染黄曲霉素的玉米成功地诱发出鸭的肝癌。已检测发现食物中黄曲霉素B2的含量及人尿内黄曲霉素代谢物的排出量，与肝癌的死亡率明显相关。黄曲霉素经消化道吸收后迅速到达肝脏，很快转化为具有活性的代谢物质，其代谢物据认为是一种环氧化物，可与DNA分子的鸟嘌呤碱基在N位共价键结广合，干扰DNA的正常转录。黄曲霉素与HBV有有协同致癌作用，树鼩的实验证实HBV与黄曲霉素共同作用时肝癌发生率达52.9%，而单独黄曲霉素为12.5%，单独HBV为11.0%，对照为0%。在HBV-DNA整合的肝细胞中，可以发现黄曲霉素堆积。用探针标记技术已检测到肝癌组织中的黄曲霉素DNA整合物。HBV-DNA整合以及黄曲霉素与DNA的相互作用，可能是肝细胞癌变的始动因子和促进因子。黄曲霉素可能导致肝细胞中p53的特征性突变，即p53Ser249Arg突变，这种突变使p53失去促凋亡活性，发生突变的细胞失去“自稳”。

各种环境因素在肝癌的发病过程中是外因，机体本身的缺陷如免疫状态的低下、神经体液与强代谢的紊乱、遗传以及其他足以导致机体内不平衡的因素，是肝癌发病的内在原因，协同外来促癌因素而致癌。因此从目前的研究推测，肝癌是在环境和遗传多种因素的作用下，多基因的突变和异常累积而引发的，包括基因组的不稳定性，细胞信号传递途径的异常，细胞周期、凋亡和衰老调节的异常，肿瘤新生血管的形成等。有些机制是肝癌所特有的，如病毒感染、黄曲霉素污染等，有些机制则是所有恶性肿瘤所共有的。因此，揭示肝癌发病的确切机制，一方面需要在其特殊性方面进行深入的研究，另一方面也依赖肿瘤性疾病总体研究水平的提高。