代谢酶基因多态性

环境因素在结直肠癌的发生中起重要作用，但并非所有暴露于高危因素的人均发生结直肠癌，结直肠癌发生发展是机体的内因与外因交互作用的结果。致癌物经体内有关代谢酶的活化或转化，才能使之转变为终致癌物或毒性降低而排出体外。大部分代谢酶基因均有遗传多态性，影响酶的活性。各种酶系等位基因的不同组合构成了具有不同遗传易感性的个体。目前研究较多的参与结直肠癌演变过程的代谢酶系主要包括谷胱甘肽转移酶（glutathione-s-transferases，GSTs）、N-乙酰基转移酶（N-acetyl transferases，NATs）、细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）和亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate，MTHFR）。

（一）GSTs

GSTs为Ⅱ相解毒酶家系，参与多环芳烃、杂环胺等致癌物的解毒过程。在人类，CSTs包括5个家系（α、μ、π、δ和θ），共13种酶，其中被认为与肿瘤易感性有关是GST-μ和GST-θ，分别为GSTM1和GSTT1所编码，其同工酶能调节致癌化合物与亲水性代谢物结合，以利于毒物的排出。陈坤等研究发现GSTM1和GSTI’1缺陷型基因型有可能增加结直肠癌的危险性，其危险性主要表现在两者的联合作用上，而付全航等GSTM1、GSTT1和GSTP1基因多态性与结直肠癌易感性分析结果表明，GSTM1、GSTT1和GSTPlMl这3种基因型在病例组和对照组分布无显著性差异，GSTM1、GSTT1基因缺失型和GSTPl G/G基因型与结直肠癌的易感性无显著性相关。可见，谷胱甘肽转移酶的多态性与结直肠癌发病的关系还有待于进一步的研究。

（二）NATs

NATs是人群中最先发现呈多态性分布的代谢酶，是外源性化学物质体内代谢过程中重要的转移酶，其表型决定着人体对环境与食物中的致癌物，如香烟和煎炸食物中的芳基胺和杂环胺等，及其代谢物的敏感性。根据NAT催化能力，将其分为快速酶和慢速酶，致癌物在快速酶的作用下能引起肠内隐窝畸变。

NAT2等位基因的分布具有种族和地域的差异，现已发现26种等位基因。WT为未突变者，突变等位基因常见的有4种：M1、M2、M3、M4。第481位点突变，Kpn I酶的识别位消失产生Ml；第590位点突变，Taq I酶识别位点消失产生M2；第857位点突变，BamH I酶识别位点消失产生M3；第191位点突变，Msp I酶识别位点消失产生M4。突变可能导致NAT2酶表达降低、稳定性下降及催化活性减低。目前国内外对NAT2基因多态性和结直肠癌遗传易感性的关系尚不清楚。通常认为NAT2的快速乙酰化表型是结直肠癌的高危因素。郑树认为基因型WT/WT是结直肠癌的保护因素。Juergen认为NAT2基因型和结直肠癌无关。(https://www.daowen.com)

（三）CYP

CYP酶系统为机体中重要的Ⅱ相解毒酶家系，食源性致癌物杂环胺要先经肝脏细胞色素P450催化发生N-氧化，形成N-羟基杂环胺，再经过NAT进一步活化成N-乙酰氧基杂环胺，后者与DNA结合形成致癌物-DNA加合物。目前研究较多的CYP450亚型有：CYP1A2，CYP2D6和CYP2E1等。龚建平等的研究发现，CYP2E1 Rsa I基因多态性和饮酒习惯影响结直肠癌的易感性，两者在结直肠癌发生中有显著的协同作用。Christoph Sachse等的研究发现，CYP1A2的多态性是不稳定的，需要对-164A—>C和-2464T—*delT的CYP1A2基因型进行常规分析，而CYP1A2的激活在结直肠癌患者中要比对照组低，并且CYP1A2的基因型不影响其表型。但这些都还有待于进一步的研究。

（四）MTHFR

该基因定位于1号染色体短臂上（lp36.3），是调节叶酸和甲硫氨酸代谢的限速酶。叶酸和甲硫氨酸为影响DNA甲基化与合成的重要因子，而MTHFR则与两者的代谢有关，由于基因组DNA中的某些基因的甲基化，特别是癌基因或抑癌基因的甲基化可直接影响癌的发生，所以MTHFR基因的多态性有可能通过影响DNA的甲基化水平或影响DNA合成，改变不同基因型个体的癌症易感性。大部分的研究结果表明，MTHFR的多态性是结直肠癌的一个遗传保护因素。Tetsuya Otani等的研究，MTHFR677TT、1298CC和MTRR 66GG和结直肠癌易感性无明显的相关性，并且摄入维生素B2、维生素B6、维生素B12后也与结直肠癌无关联。

代谢酶不是作为一个独立的单元存在于结直癌从正常黏膜到腺癌的演变过程中，而是和饮食因素交互渗透，一起参与发挥作用的。研究与检测代谢酶基因多态性与结直肠癌危险性有助于高危人群的筛检，这不仅有利于应用饮食因素和化学药物预防结直肠癌，而且在癌变早期、癌症病变状态进行干预，也能为结直肠癌开发基因筛选的有效标志物和基因治疗的生物药物。