靶向治疗在肠癌辅助治疗中失败的结局
（一）贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，其针对的靶点是血浆中游离的VEGF，因此其抗肿瘤的作用机制是通过抑制肿瘤血管生成来达到治疗目的。作为第一个被批准用于转移性结直肠癌治疗的靶向药物，在标准化疗方案的基础上加用贝伐珠单抗，已经得到了广泛的临床研究及实践所证实，因此，在晚期患者的成功应用也推进了结肠癌辅助治疗的相关研究。
分别在北美和欧洲为主进行了两项贝伐珠单抗联合FOLFOX方案辅助治疗的大型Ⅲ期RCT研究，分别是NSABP C-08和AVANT研究。
NSABP C-08研究共纳入2672例患者，其中25%是Ⅱ期患者，随机分配到贝伐珠单抗联合FOLFOX6治疗组的患者，先接受该治疗6个月，随后再另外给予贝伐珠单抗单药治疗6个月，总共为期1年，而在FOLFOX6方案辅助治疗组的患者，只接受6个月的化疗。预先设定的首要研究终点是3年DFS，研究结果显示，在贝伐珠单抗联合组为78%，而单用化疗组为75%（HR=0.93），没有达到研究终点，5年的OS分别为83%和81%（HR=0.95），因此这个临床试验的结果是阴性，没有显示在标准辅助化疗的基础上加用贝伐珠单抗带来生存获益。在该研究中还观察到一个有趣的现象，生存曲线在1年的时候分离很好，但是这种情况在几个月后即慢慢开始消除，在第3年时则完全缺失，这个发现提示贝伐珠单抗能够延迟某些患者的微转移病灶进展，但前提可能是必须持续用药。而从患者群体而言，贝伐珠单抗不能完全清除微转移病灶，故此未必能改善辅助治疗患者的治愈率。如果在临床实践中，需要通过长期持续用药来改善此治疗结局，可能还面临着这种应用方式所带来的生理、心理和社会以及经济学上的顾虑。因此，对于这类辅助治疗患者，仅仅是一小部分患者可能从抗血管生成治疗中获益，而目前对这些患者并没有生物标记物可以富集或者优选出来，而将贝伐珠单抗应用于辅助治疗的患者显然并不合适。
另一项主要在欧洲进行的Ⅲ期RCT研究为AVANT研究，该研究纳入3451例术后患者，其中Ⅲ期患者占多数，为2867例（83%），这些患者以1∶1∶1随机分配到接受FOLFOX4方案、贝珠单抗+FOLFOX4方案或贝伐珠单抗+XELOX方案治疗组，所有组别患者的治疗为期6个月，首要研究终点为DFS。48个月研究结果显示，DFS的HR比分别为贝伐珠单抗+FOLFOX4对比FOLFOX4为1.27（P=0.02），贝伐珠单抗+XELOX对比FOLFOX4为1.15（P=0.21），实际上，在总生存数据上提示贝伐珠单抗联合含奥沙利泊的辅助治疗方案反而有损害效应，因此该研究结果和NSABP C-08的研究一致证实了在标准辅助化疗的基础上加用贝伐珠单抗治疗不能给患者带来生存获益，因此，在目前的证据下，建议在Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌术后患者的辅助治疗中不能应用贝伐珠单抗。(https://www.daowen.com)
（二）西妥昔单抗
西妥昔单抗靶向于血管内皮生长因子受体（EGFR），是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，转移性结直肠癌成功的治疗经验也促使临床肿瘤学家对其在辅助治疗中的作用开始了探索，但是遗憾的是，和贝伐珠单抗的结果相似，西妥昔单抗的辅助治疗临床研究没有成功地将转移性患者的获益外推到辅助治疗。两项在美国和欧洲的临床试验都以失败而告终，分别是在美国进行的Intergroup NO147和在欧洲进行的PETACC-8研究。
NO147研究纳入了术后的Ⅲ期结肠癌患者共2686例，其中KRAS野生型患者为1760例，突变型患者为658例，入组的突变型患者是由于在试验开始早期KRAS并没有作为疗效预测标记物筛选西妥昔单抗治疗人群，受试者随机分配到接受FOLFOX6或FOLFOX6联合西妥昔单抗治疗组。研究的中期分析显示加入西妥昔单抗之后，在试验没有观察到患者从西妥昔单抗治疗中获益，从而过早地关闭了该临床研究。初步结果显示3年的DFS，在野生型患者试验组和对照组分别为74.6%和71.5%（HR=1.21，P=0.08），突变型患者分别为67.1%和65.0%（HR=1.12，P=0.38），在联合西妥昔单抗治疗组，毒性明显高于对照组，而且在70岁以上的患者，加入西妥昔单抗治疗后毒性增加导致的损害效应反而影响到最终的治疗结局更差。
同样的研究结果在欧洲进行的PETACC8得到了进一步重复，该研究共计入组了2559例术后Ⅲ期结肠癌患者，其中1602例为KRAS 2号外显子野生型，791随机分配接受FOLFOX4十西妥昔单抗治疗组，811例分配到FOLFOX4治疗组。中位随访时间为3.3年的结果显示，总体患者DFS在试验组和对照组类似，HR为1.05（P=0.66），其中KRAS野生型患者，两组DFS的HR为0.99，KRAS突变型患者HR为1.06。治疗相关毒性在加用西妥昔单抗治疗组更加明显，特别是3/4度痤疮样皮疹、腹泻、黏膜炎以及输注相关反应。