肝癌分子靶向治疗临床试验现状
（一）多激酶抑制剂
索拉非尼（Sorafenib）是一种新型口服抗肿瘤新药，多靶点作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，包括Raf激酶、VEGFR-2、VEGFR-3，PDGFR-B，c-KIT、FET-3和RET。因此，其抗肿瘤作用具有双重性：一方面通过阻断由Raf/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，另一方面通过作用于VEGFR和PDGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而间接抑制肿瘤生长转移。在多项国内外的实验和临床研究中，索拉非尼已经表现岀对于20多种恶性肿瘤具有良好的疗效，且毒副作用较少，耐受性良好。2005年12月美国FDA已批准其上市，成为首个获得FDA批准的晩期肾细胞癌的分子靶向治疗药物。2006年9月索拉非尼获得SFDA批准在中国上市。而其治疗晩期肝癌的疗效目前已初获证实。从现有的研究结果来看，索拉非尼对晩期肝癌疗效较好，可显著延长患者生存时间。在一项肝癌的Ⅱ期临床试验中，137例晚期肝癌患者接受了索拉非尼（400mg，bid）治疗，3例部分缓解（PR），46例稳定状态（SD），且维持时间超过16周，中位疾病无进展时间（TTP）为4.2个月，中位总生存期（OS）为9.2个月。鉴于上述Ⅱ期临床试验的结果，目前已展开了多项Ⅲ期随机临床试验。2007年ASCO年会报道一项多中心随机安慰剂对照的Ⅱ期临床研究（SHARP研究），显示索拉非尼显著延长晩期肝癌患者的生存时间。共有602例既往未接受过全身治疗、肝功能为Child-A级的晩期肝癌患者加入了此项研究，其中299例接受索拉非尼（400mg，每日2次）治疗，303人接受安慰剂治疗。结果显示，接受索拉非尼治疗的患者可获得更长的中位0S（10.7 vs 7.9个月），中位TTP（5.5 vs 2.8个月）和更高的疾病控制率（43% vs 32%），而总体生存期增加了44%，其结果具有显著意义。另在2008年ASCO年会上报道了一项在中国内地和中国台湾以及韩国进行的亚太区多中心、随机临床研究（Oriental研究），以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和其生存期改善的情况，晩期肝癌患者以2：1的比例随机接受索拉非尼单药治疗或安慰剂治疗，结果获得了与SHARP研究基本一致的结论，索拉非尼组患者的生存期延长了近1倍。本次年会还报道索拉非尼治疗Child-B级晚期肝癌患者也具有一定疗效。因此，Johnson教授在大会上点评，“无论如何，索拉非尼治疗晚期肝癌将开创一个肝癌治疗的新时代”。目前索拉非尼已相继获得美国、欧盟及亚洲地区包括中国在内的多个国家药监机构的批准用于治疗晩期肝癌。这是迄今为止全球第一个被批准用于晚期肝癌系统治疗的药物，也是唯一一个被证实可显著延长晩期肝癌患者总生存期的药物。索拉非尼的推荐剂量为400mg，每日2次。最常见的不良反应包括手足综合征、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒、恶心或食欲下降等。
（二）抗血管生成因子及其受体药物
1.舒尼替尼（Sunitinib）
是一个多靶点作用的酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，靶位包括VEGFR、PDGFR和c-KIT等，通过干扰信号传导，达到抑制肿瘤细胞分裂和生长的作用。鉴于舒尼替尼与索拉非尼作用机制类似，有学者将其试用于晚期肝癌的治疗。在2007年ASCO年会上，Zhu等报道了一项舒尼替尼（37.5mg，每日1次）治疗晩期肝癌的Ⅱ期临床研究，在2006年2月入组的19例患者中，1例PR，8例SD超过12周。接着该小组又在2008年ASCO年会上报道34例晚期肝癌患者接受舒尼替尼治疗，结果1例PR和16例SD超过12周，目前还有5例正在继续接受治疗，且患者对舒尼替尼的耐受性良好。Faivre等报道了一项在欧洲、亚洲进行的开放性Ⅱ期临床研究，37例晩期肝癌患者接受舒尼替尼（50mg，每日1次）治疗，结果1例PR，13例SD。初步结果提示舒尼替尼具有一定抗肝癌作用，值得进一步进行临床研究。
2.沙利度胺（Thalidomide）
曾被作为一个非巴比妥类镇静催眠药而推广应用，后因致畸而被禁用。近年来实验研究发现，沙利度胺可通过抗血管生成起到抗肿瘤作用，于是又重新受到重视。Fazio等应用沙利度胺（200mg/d）治疗了19例晩期肝癌患者，结果半年TTP为41%，3例患者分别由于水肿、神经毒性和可疑瘤内出血而中断治疗。Chuah等开展了一项包括37例晩期肝癌患者的多中心临床Ⅱ期研究，用药剂量从100mg/d开始，每周增加100mg，根据个体耐受性，最大剂量可增加到800mg/d，平均用量400mg/d。结果所有患者均可评价安全性，24例可评价有效性，其中1例PR，6例SD。主要副作用有乏力和嗜睡。
（三）抗表皮生长因子及其受体药物
1.西妥苷单抗（Cetuximab）
是一种IgGl单克隆抗体，可以竞争性抑制EGFR与配体结合，阻断细胞内信号传导途径，从而干扰肿瘤细胞生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导肿瘤细胞凋亡。在一项治疗30例晩期肝癌患者的II期临床研究中，16例患者在第1周期后即出现肿瘤进展，没有CR和PR，仅5例患者SD。入组患者的中位TTP仅1.4个月，中位OS 9.6个月。故认为西妥苷单抗对肝癌的抗肿瘤作用不明显。
2.拉帕替尼（Lapatinib）
是一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能够同时有效抑制ErbBl和ErbB2酪氨酸激酶活性，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR和HER2的同二聚体和异二聚体阻断信号传导，发挥抑制肿瘤细胞生长的作用。Ramanathan等报告了一项拉帕替尼治疗30例晚期肝癌的Ⅱ期临床研究，其中2例PR和8例SD，中位TTP为1.4个月，显示了一定的抗肝癌作用。
3.吉非替尼（GeHtinib）
是一个小分子嗟哩咻化合物，选择性抑制EGFR酪氨酸激酶，可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki-67的表达，并可通过上调p27表达起到促凋亡作用。其治疗晩期非小细胞肺癌（NSCLC）的非凡疗效已经受到广泛关注。2003年5月被FDA批准单药用于钻类和紫杉醇化疗无效的晚期NSCLC。临床前研究也证明吉非替尼能抑制肝癌细胞生长。但2006年ASC。年会上报道了一项吉非替尼治疗不能手术的晩期肝癌的临床研究结果却不能令人满意，共入选病例31例，其中1例PR，7例SD，疗效不理想。因此，临床应用吉非替尼治疗肝癌的前景还不能确定。
4.厄罗替尼（Erlotinib）(https://www.daowen.com)
是一种小分子喹唑啉家族复合物，EGFR酪氨酸激酶ATP特异性竞争抑制剂，通过与ATP竞争性结合，抑制EGFR的自磷酸化作用并阻断下游信号，从而抑制肿瘤细胞增殖。Philip等报告了一项厄罗替尼治疗肝癌的II期临床研究，38例不能手术的晚期肝癌患者接受口服厄罗替尼治疗（150mg/d），结果12例患者在6个月时没有出现肿瘤进展，其中3例患者达到PR并分别维持了2、10和11个月。Thomas等也报道口服厄罗替尼治疗40例晩期肝癌的临床研究，结果未见CR和PR，有17例患者获得SD超过16周，16周时的无进展生存率为43%，中位OS 10.75个月。虽然厄罗替尼对晩期肝癌的疗效已获上述II期临床试验的初步验证，但遗憾的是，各类抗EGFR药物治疗晚期肝癌的确切疗效目前均缺乏对照试验的结果。
（四）抗肝细胞生长因子及其受体药物
肝细胞生长因子（HGF）是重要的肝再生介质，并具有促进肝癌细胞浸润和转移的作用。其受体为c-Met，当HGF和c-Met结合后，通过系列的信号转导通路，与细胞生长、分化、血管生成等过程密切相关，对肝癌的产生与进展均起作用，可望成为肝癌治疗的有效靶点。目前针对HGF/c-Met治疗肝癌的药物多处于研发之中，主要有以下几种：①NK4是HGF截短的内源性片段，可与c-Met受体结合，却不能使之活化，从而拮抗HGF/c-Met的相互作用，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移；②小分子c-Met选择性抑制剂，如k252a、PHA-665752，SU11274等；③T101是一种维A酸衍生物，主要与维A酸受体结合，可下调c-Met蛋白表达，抑制HGF诱导的细胞侵袭，并能通过抑制API活性，抑制肝癌细胞的肝内扩散及其他类型肿瘤的肝转移，临床试验显示是一种疗效好，毒性较小的药物；④小分子蛋白酶体抑制剂Bortezomib等。这些药物正逐步进入临床研究中。
（五）胸苷酸合成酶抑制剂
胸普酸合成酶作为体内胸普酸前体的唯一再生源，在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用，是重要的抗肿瘤有效靶标之一。诺拉曲塞（Nolatrexed）是一种高亲和力非竞争性胸苷酸合成酶抑制剂，与胸苷酸合成酶结合后，可干扰DNA合成，阻止细胞分裂增殖。Jhawer等对48例晚期肝癌患者进行了每3周内连续5天静脉注射诺拉曲塞［725mg/（m2·d）］，其中1例PR达7个月，18例SD，20例疾病进展。中位TTP 93天，中位OS 32周。认为单用诺拉曲塞的疗效有限。在对445例不能切除肝癌的Ⅲ期试验中比较诺拉曲塞和多柔比星的疗效发现，中位OS分别为22.3周和32.3周，中位TTP分别为12周和10周。诺拉曲塞组的毒性反应较多。目前认为诺拉曲塞对肝癌的作用有限，建议不要进行IV期临床试验。
（六）多靶点抗叶酸药物
培美曲塞（Pemetrexed）是一种抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。因此具有广谱的抗肿瘤作用。研究还显示出培美曲塞与顺钮联合应用具有协同作用，已有报道用于转移性肝癌的临床试验。但是在一项多中心的培美曲塞（600mg/m2）治疗21例晚期肝癌的H期临床研究中，观察到仅4例SD，14例疾病进展，另3例无法评估，中位TTP 5.2个月。认为单用培美曲塞疗效有限，建议不要进行下一步的临床试验。
（七）其他正在研究中的肝癌靶向治疗药物
1.重组人血管内皮抑素（Endostar）
作为一种内源性最强的血管生成抑制剂，用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而受关注。美国学者曾采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑素，但是由于结构不稳定，蛋白产量少，成本高，难以满足临床需要，研发被迫中断。而据报道，中国学者经过努力，解决了上述难题，采用大肠杆菌基因工程作为表达体系生产出新型的重组人血管内皮抑素（YH-16）。经过临床试验，证实重组人血管内皮抑素联合NP方案化疗能明显提高晚期非小细胞肺癌的客观疗效并延长生存时间，业已获得SFDA批准为生物制品一类新药上市。由于人重组血管内皮抑素的广谱抗肿瘤作用，目前应用人重组血管内皮抑素治疗肝癌的临床研究正在进行中，值得关注。
2.mTOR抑制剂（CCI-779，RAD001，AP23573）
通过阻断PI3K/AKT/mTOR信号转导通路，特别是抑制mTOR活性，从而可能特异性抑制肿瘤细胞生长。该信号转导通路已成为一个有希望的抗肿瘤治疗靶点。这三种特异性mTOR抑制剂在体内外的实验研究中发现均具有较好的抗肿瘤活性。在一项I/II期临床研究中，CCL779在11例肝癌患者中取得了1例PR，4例SD的疗效，并且PR持续时间长达15个月，中位生存期7个月。提示mTOR抑制剂对肝癌治疗有效，值得进一步开展治疗肝癌的临床研究。
3.其他一些分子靶向药物
如硼替佐米（Bor-tezomib）是26S蛋白酶体的可逆抑制剂，体外试验证明其对多种类型的肿瘤细胞具有细胞毒性，尽管耐受性良好，但用于治疗肝癌，15例患者仅见7例SD，没有CR和PR。尼妥珠单抗（Nimotuzumab）是一种针对EGFR的特异性人源化单克隆抗体，古巴学者正在开展尼妥珠单抗联合多柔比星、碘油肝动脉化疗栓塞治疗肝癌的I/II期临床研究。伊马替尼（Imatinib）是一个选择性酪氨酸激酶小分子抑制剂，其作用靶点主要包括c-Abl、Bcr-AbI、PDGFR以及KIT受体。在一项Ⅱ期临床研究中发现对晚期肝癌疗效较小。整合素αvp3的单克隆抗体LM609、Vitaxin在体内、外试验中显示出良好的抗血管生成作用，其中Vitaxin已进入II期临床试验。马立马司他（Marimastat）是一种人工合成的MMPs抑制药物，可抑制肝细胞生长因子诱导的侵袭，目前已用于临床试验。其他一些如靶向于IGF-1R的A12、CP-751等药物也将逐渐进入临床试验。