贝伐单抗联合化疗治疗肺鳞癌及小细胞肺癌

虽然贝伐单抗能提高肺腺癌的生存，然而其在肺鳞癌中是否获益却少有研究，因为贝伐单抗是晚期肺鳞癌的禁忌证。临床上，复发或化疗耐药的小细胞肺癌的治疗选择受限。因此，在血管生成在SCLC发病机制中的重要作用及紫杉醇二线治疗SCLC的基础上，Mountzios等对30例一线化疗后3月内复发的SCLC进行一项Ⅱ期研究，评估贝伐单抗联合紫杉醇的有效性及安全性。ORR 20.0%，DCR 36.7%。中位反应持续时间、中位PFS和中位OS分别为2.5月、2.7月和6.3月。3—4级不良反应包括中性粒细胞减少、腹泻和疲劳，1例非致命性肺栓塞。研究表明，贝伐单抗联合紫杉醇治疗化疗耐药而复发的晚期SCLC是有效可行的，并为SCLC提供更多治疗方案。在拓扑替康二线治疗复发SCLC患者的基础上，Spigel等对贝伐单抗联合拓扑替康治疗50例复发SCLC的安全性及有效性进行评估。27例敏感亚群的中位PFS 6.2月，23例耐药亚群则为2.9月，ORR 16.0%。中位OS、反应时间、反应持续时间分别为7.4月、1.3月、4.7月。不良反应包括11例1—2级和39例3—5级。和历史对照组50 0%比较，贝伐单抗联合拓扑替康治疗复发SCLC中3月的PFS率66.0%令人满意，但没有达到有临床意义的预定义标准，因此其推广使用仍需更多研究。

（一）2贝伐单抗联合靶向治疗

在EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中，贝伐单抗联合络氨酸激酶抑制剂（TKI）的研究结果是令人鼓舞的。日本开展的一项Ⅱ期随机对照研究，将EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者随机分配到贝伐单抗联合厄洛替尼组和厄洛替尼单药组。结果显示，双药联合组和单药组的m PFS分别为16.0和9.7个月（P=0.0015），ORR分别为69%和64%（P=0.4951），疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为99%和88%（P=0.0177）。进一步分析发现，19外显子缺失的患者在两组中的PFS有显著性差异（18.0个月vs.10.3个月），而L858R患者的PFS差异无统计学意义。在安全性方面，双药组和单药组最常见的3级以上不良反应为皮疹（25%vs.19%）、高血压（60%vs.10%）和蛋白尿（8%vs.0）。日本的另一项关于贝伐单抗联合吉非替尼Ⅱ期单臂研究同样得到19外显子缺失的患者其PFS明显优于L858R的患者（18.0个月vs.9.4个月）。上述两项研究结果显示在EGFR突变阳性，特别是在19外显子缺失的晚期NSCLC患者中一线运用贝伐单抗联合TKI的初步优势。此外，两项正在进行的Ⅲ期临床试验（NCT02759614、NCT02633189）将进一步证实贝伐单抗联合厄洛替尼的疗效与安全性。而与之相反的是，在EGFR非选择性的NSCLC患者中，用贝伐单抗联合TKI挑战一线标准治疗的研究则均以失败告终。因此，对于EGFR非选择性的NSCLC患者，化疗联合贝伐单抗目前仍是一线标准治疗方案。

探索其他的靶向联合形式也在进行中，如一项贝伐单抗联合塔格瑞斯的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT02803203）和一项贝伐单抗联合艾乐替尼的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（cNCT02521051）已经注册并开展。上述研究结果将继续拓展贝伐单抗在晚期NSCLC患者一线治疗的适应证。(https://www.daowen.com)

（三）贝伐单抗维持治疗

贝伐单抗维持治疗的研究结果尚存在争议。一项Ⅲ期临床研究AVAPERL，将患者经过贝伐单抗联合培美曲塞+顺铂治疗后随机分为贝伐单抗联合培美曲塞组和贝伐单抗单药组。结果显示，双药联合组提高患者的PFS（10.2个月vs.6.6个月），但未提高OS。双药联合组3级以上不良反应高于单药组（37.6%vs.21.7%），但无新的不良反应且均可耐受。Zhang等开展的一项小样本研究却得到相反的结果。将72例患者予以吉西他滨+顺铂治疗随机后分为贝伐单抗联合培美曲塞组和培美曲塞单药组。结果显示双药联合组明显提高患者的OS（14.0个月vs.11.0个月），未提高PFS。此外，部分回顾性分析或Meta分析同样支持其存在OS获益。然而，Karayama等开展的一项Ⅱ期随机对照研究，将一线经过贝伐单抗联合培美曲塞+卡铂诱导治疗的患者采用与Zhang等相同的维持分组方式进行分组，结果却显示两组的PFS、OS差异均无统计学意义。

正在开展的Ⅲ期临床试验ECOG 5508（NCT01107626）或许将解决这一疑问。研究在维持阶段将患者分为贝伐单抗组、培美曲塞组和贝伐单抗联合培美曲塞组3种形式进行对比，而诱导阶段采用一线标准治疗方案贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂。总之，贝伐单抗用于维持治疗显示出的部分优势，提示医生在临床工作中需结合患者的诱导方案，选择合适的维持形式延长患者PFS或OS。