四、治疗
神经内分泌肿瘤罕见，晚期常发生肝脏转移，积极控制肝脏转移病灶能提高患者生活质量、延长生存期。文献表明，若不积极治疗来自神经内分泌肿瘤的肝脏转移灶，患者的中位生存期仅40个月，5年生存率低；而积极治疗肝脏转移灶后，患者5年生存率可达83%。积极治疗神经内分泌肿瘤肝脏转移灶，可减轻与类癌综合征症状相关的激素的释放，降低肿瘤相关激素的水平，减轻肿瘤负荷，最终达到延长患者生存期的目的。
近年来用于治疗神经内分泌肿瘤肝转移的方法很多，包括手术切除、TACE、肝移植、射频消融等。手术切除是最常见的治疗方法，然而仅10%~20%患者能够接受手术治疗。对于不可手术的肝转移患者，肝移植可作为一种选择。但Florman等对150例患者的单中心研究表明，采用肝移植治疗神经内分泌肿瘤肝转移，5年无瘤生存率仅9.1%，而操作相关的致死率可达到28%；且肝移植对于肝脏转移病灶虽可视为根治性治疗手段，但不能避免再次转移。系统化疗已被用来治疗高增殖的神经内分泌肿瘤，如胰腺内分泌肿瘤、肺类癌，但对于低增殖类的肿瘤，如肠来源肿瘤，其有效率不足10%。作为姑息性的治疗方法，TACE常用于治疗富血供病灶，其并发症相对较多，包括肝脓肿、胸腔积液、败血症及肠缺血、肝梗死等。
（一）手术治疗
1.手术切除
是目前唯一可能根治神经内分泌肿瘤及其转移灶的方式，能有效缓解症状，部分患者能有效延长生存期。手术包括对原发灶和肝转移灶的切除。
2.肝移植
原发灶局限伴广泛肝转移的患者，综合分析其全身情况、转移灶分布等情况，可以考虑行原发灶切除+同种异体肝移植。肝移植目前只在较少的医学中心开展，规模最大的研究由Lehnert完成，包括103例病例，其2年生存率是60%，5年生存率是47%，但是无瘤5年生存率不超过24%。肝移植创伤大、后续治疗复杂、治疗费用昂贵且复发率高，并不建议用于NETs肝转移患者的常规治疗。中华医学会外科学分会胰腺外科学组提出PNET肝转移行肝移植的指征包括：①神经内分泌肿瘤肝脏转移，无肝外转移和区域淋巴结转移；②胰腺和原发病灶可完整切除，肝脏双侧叶不可切除的多发转移灶；③肿瘤Ki-67指数<10%；④存在无法用药物控制的、明显影响患者生命质量的症状，无其他肝移植禁忌证。但如此高度选择的适应证人群移植后也不一定能获得长期生存。
（二）肝脏的非手术治疗
针对肝脏的非手术治疗包括肝动脉介入栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）、肝动脉介入化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）等，能有效减少肝脏转移灶的肿瘤负荷。
1.TAE/TACE
较大的肝转移灶主要由肝动脉供血，这是TAE/TACE治疗NETs肝转移的理论基础，如肝转移灶数目较少、体积较大，可使用微导管进行超选择栓塞；如肝转移灶数目众多或无明显增粗的供血动脉，则将导管插到肝固有动脉水平进行栓塞。肝内广泛转移的患者原则上不是TAE/TACE的适应证，如需进行，应分次栓塞，以免发生急性肝功能衰竭和严重并发症。栓塞剂通常采用超液态碘油10~20ml与表柔比星或链佐星20~40mg的混合乳剂，栓塞程度控制在动脉血流速度明显减慢、肿瘤染色基本消失。TAE/TACE常应用于治疗NETs G1/G2肝转移的患者，操作可多次重复，但短期内可能行肝移植的患者应避免行TAE/TACE，以免损伤动脉正常结构。绝对禁忌证包括完全性门脉栓塞、肝功能失代偿。TAE/TACE主要不良反应包括胆囊坏死、肝肾综合征、胰腺炎、肝脓肿和动脉瘤形成，这和操作者的经验和术中判断有较大的关系。行Whipple术式切除原发灶的患者也应避免TAE/TACE，因为可能增加胰腺炎、肝脓肿等并发症发生率。关于TAE与TACE孰优孰劣以及何种化疗药物能更有效抑制肿瘤生长，由于缺乏大规模临床试验证据，尚无定论。
2.微波消融术和射频消融术
在肝脏肿瘤的治疗中取得了显著成效，已有多篇文献说明其治疗效果优于激光消融、乙醇注射和乙酸注射等其他微创方法。微波消融治疗原发性肝癌及转移性肝癌的技术有效率超过90%，且并发症发生率低。有研究表明，微波消融治疗神经内分泌肿瘤肝转移的技术有效率达到92.86%（13/14），且在14个月的中位随访期中患者全部存活，与手术、TACE、射频消融治疗的疗效相当。微波消融治疗的良好效果可以归因于其潜在优势，尤其与射频消融相比，微波消融能产生较大的消融区，治疗时间短、热效率高，可同时使用多根天线等。与手术、肝移植相比，微波消融为微创治疗，患者痛苦少，费用低，可作为神经内分泌肿瘤肝转移的治疗方法。(https://www.daowen.com)
部分患者治疗后出现腹痛、发热以及胸腔积液等不良反应，但多为自限性，无须特殊处理，一般可自行缓解。患者在微波消融治疗后出现发热，可能由肿瘤坏死组织被机体吸收所造成，一般无须处理。与手术及肝移植相比，术后患者恢复较好，提高了患者的生活质量。
总之，超声引导下微波消融治疗神经内分泌肿瘤肝脏转移灶安全、有效，有望成为治疗此病的重要手段；但肝脏转移性神经内分泌肿瘤患者的病情一般较复杂，且转移灶往往多发，对于数目较多或位置特殊的肝脏转移灶，在微波消融的基础上联合TACE、放疗、分子靶向治疗等综合治疗可提高疗效，改善预后。
3.药物治疗
当神经内分泌肿瘤为低分化（NETs G3）或肝内弥漫转移时，药物治疗成为选择。药物治疗并不是特异针对肝脏，可以作用于所有转移灶。选择方案要结合分级、分期信息和肿瘤原发灶的位置（前肠、中肠、后肠）。
（1）生长抑素类似物：
生长抑素类似物奥曲肽和兰乐肽最初应用于减轻类癌症状，如潮热或水样泻。但是，最近越来越多的证据证明它们也有抗肿瘤生长、稳定肿瘤的作用。生长抑素受体有5种亚型，奥曲肽和兰乐肽与SST2和SST5亲和力最高，与SST3亲和力稍低。
（2）靶向治疗：
是近年来NETs药物治疗的亮点之一，主要药物有：血管内皮生长因子（vascular epithelial grow factor，VEGF）抑制剂（包括多靶点酪氨酸激酶抑制剂）、哺乳动物雷帕霉素受体（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂。
肿瘤组织免疫组织化学方法已经证实，NETs肿瘤血供丰富，细胞表面同样表达VEGF及其受体。2007年Zhang等的试验证实，NETs肿瘤的VEGF表达数量与肿瘤大小还有转移倾向呈明显正相关，VEGF的过度表达通过刺激新生血管形成而促进肿瘤发展。VEGF抑制剂的代表药物为VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼，两者抗NETs肿瘤增殖和改善预后已经由临床试验证实。
mTOR抑制剂是一个保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，与调控细胞凋亡相关，代表药物是依维莫司。磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶/mTOR通路能够影响胰岛素样生长因子受体、血管内皮生长因子受体和表皮生长因子受体等下游靶点，调节细胞生长和代谢。已有文献显示，胃肠胰神经内分泌肿瘤细胞的mTOR信号通路处于失控状态，使细胞生长代谢无序，这是mTOR抑制剂治疗的基础。mTOR抑制剂能抑制该通路活性，从而阻滞肿瘤生长。Ⅲ期临床研究RADIANT-3显示，依维莫司能延长进展期胰腺NETs患者的无病生存期。
（3）系统化疗：
目前常用的化疗方案有：多柔比星、5-氟尿嘧啶、链佐星、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞等多个药物曾用于胰腺NETs G1/G2患者，有效率为35%～40%。顺铂联合足叶乙甙常应用于NETs G3的肿瘤患者。由于缺乏试验数据，目前无法确定最佳疗程来使患者获得最大获益。因此，系统性化疗多用于缺乏其他临床治疗方案的进展期患者。