急性肾功能损害的早期标志物
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是指发生急性肾功能异常，它概括了从肾功能微小改变到最终肾衰竭整个一个过程。引入AKI概念能更贴切地反映肾早期损伤的基本性质，对急性肾衰竭（acute renal failure，ARF）早期诊断和治疗具有更积极的意义。寻找能早期诊断和预测AKI的生物学标志物对于重症患者有重要临床意义。
（一）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL），是lipocalin家族的新成员。NGAL在人类许多组织如肾、肺均呈低表达状态，但当上皮细胞受到刺激时会显著高表达，损伤的肾小管上皮细胞表达的NGAL可诱导肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡，以保护肾组织免受炎细胞的侵害。在肾急性缺血再灌注及顺铂诱导的小鼠肾损伤模型中，NGAL能在肾损伤发生后的数小时内检测到，而此时Scr水平还没有明显的变化。NGAL可以作为AKI早期的一种敏感性和特异性都较高的生物学标志物。
（二）尿酶
近年来许多研究也证明，尿液中酶的水平增高可以预示着早期肾小管的损伤。这些特征性酶类包括谷胱甘肽-S-转移酶（glutathione-S-transferase，GSTs）、γ-谷氨酰基转移酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（AP）、N-乙酰-β-d-氨基葡萄糖苷酶（NAG）等。新西兰的一家研究所曾对26例重症监护的患者做了一项前瞻性研究，从入住ICU开始连续7天采集它们的尿液标本，发现最终发生AKI的4名患者尿中酶类明显升高，其中π-GST及γ-GT呈现出预测AKI的最高敏感性，接下来便是α-GST、AP和NAG。GSTs是一种在近曲小管和远曲小管中表达的可溶解性细胞溶质酶，在各类肾损伤患者的尿液中都可以先于Scr升高前检测到GSTs。AP、γ-GT都是刷状缘酶，因此，它们的分泌增加意味着刷状缘的受损。NAG主要在近曲小管上表达，因此，尿液中NAG的升高提示着小管细胞的损伤。有研究中表明.尿液中NAG的高水平表达预示着ATN患者需要进行肾替代疗法及不良预后。因此，这些尿酶可以作为预测AKI的重要标志物。
（三）KIM-1
肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）是一种跨膜蛋白，此种蛋白在正常的肾组织中几乎不表达，但是在缺血及肾毒性损伤后的人和啮齿动物的去分化近曲小管上皮细胞中却呈高表达状态。Han等曾对40例临床病例进行前瞻性研究发现，人类KIM-1蛋白可以在缺血性肾损伤后12小时内在尿中测得，且因缺血导致AKI的患者的KIM-1值的升高程度远远高于其他形式的急性或慢性肾损伤，因此，它可以作为预测缺血性ATN的指标。相对于Scr及其他一些标志物，KIM-1无论从特异性还是敏感性都远远优于其他，且它对区分近端小管损伤有较高的特异性。Akaharu Ichimura等对3种不同肾毒物（TFEC、叶酸、顺铂）诱导的动物模型进行试验研究，虽然引起肾损伤的机制不一样，但均能在三组动物模型肾损后早期检测到KIM-1，值得注意的是，在顺铂诱导的肾损伤中，KIM-1能在给药后1～2天在尿液中被检测到，且在肾小管S3段的细胞上广泛表达，而此时的肌酐水平并没有明显变化。最近的一项研究也同样证明，当肾损伤后的小鼠尿液中KIM-1水平明显升高时，其血清肌酐、尿素氮、NAG、尿糖、尿蛋白均未有明显改变。然而，KIM-1单独作为急性肾衰竭的早期诊断指标并没有相关报道。它能否代替肌酐成为一种快速敏感地监测早期肾损伤的标志物，仍需要大量的临床验证。
（四）Na+/H+交换体
同种型Na+/H+交换体同种型（sodium/hydrogen exchanger isoform 3，NHE3）主要集中在近端小管的顶膜和髓襻升支粗段的细胞中，负责重吸收滤液中的钠离子。du Cheyron等对68例ICU患者的研究发现，在未发生肾功能障碍的对照组和肾实质性ARF患者中，尿液中NHE3水平并没有升高，而发生肾前性氮质血症及ATN患者尿中NHE3的水平明显升高，且后者的定量是前者的6倍。这可能因为小管细胞的坏死伴随着细胞内液的释放和顶膜细胞碎片进入肾小管液中。除此之外，与其他两种肾损伤标志物FeNa（fractional excretion of sodium）和RBP（retinol-binding protein）的比较，NHE3能更好地区分出肾损伤的性质。人们提出可以将NHE3在尿液中的水平作为指标来区别肾前性氮质血症、ATN和其他原因的AKI。但目前尚不清楚各种病因的AKI尿中NHE3的阈值，所以还需要进一步的研究来验证尿中NHE3的效用性。
（五）白介素类（IL-18、IL-6、IL-8）
IL-18在许多器官炎症及缺血性损伤中起中介作用。已有实验证明，在缺血性肾损伤中，IL-18能在近端小管被大量检测到，尿中IL-18在已经确诊AKI的患者中有90%的特异度和敏感度，且缺血性ATN患者在Scr值尚未明显增高前就能检测出高价的尿IL-18值。Parikh等对ICU中急性肺损伤患者进行前瞻性研究，发现尿液中IL-18不仅可以作为危重患者发生AKI的敏感指标，且可以有效地预测死亡率。他们后来又对接受心肺转流术的患者进行研究，发现最终发生AKI的患者术后4～6小时便能测得尿IL-18，12小时达到峰值，48小时后仍保持高水平。而Scr则在术后48～72小时才能升高。IL-6常常与细胞的生长和分化有关，在肾移植术后，尿IL-6的出现可以看作急性同种异体移植排斥反应的早期先兆，且预示着肾移植后持续性的ATN。同样，肾移植术后尿IL-8的分泌常常提示会有持续性的肾损伤。
（六）低分子蛋白
由于低分子蛋白几乎完全被肾小球滤过，不被肾小管重吸收和分泌，因此，血液中低分子蛋白值的升高可以看作近曲小管细胞受损的标志。这些蛋白包括胱抑素C（cystatin C，cys-C）、α1-微球蛋白、β2-微球蛋白和视黄醇结合蛋白（retinal binding protein，RBP）。
cys-C是一种13kD的非糖基化的蛋白质，由120个氨基酸组成，为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，属胱抑素超家族，在生理液中分布广泛，体内所有有核体细胞以恒定速率参与生成。cys-C如其他的低分子量蛋白质一样可自由通过肾小球，几乎完全在近曲小管重吸收和分解。肾是清除循环胱抑素C的唯一场所，且胱抑素C产生恒定，血清胱抑素C水平主要取决于GFR，是反映GFR变化理想的内源性标志物。cys-C是一个敏感性和特异性都非常高的理想肾小球滤过率指标，它比血清肌酐能更准确、灵敏地反映出肾功能的变化，同时也可以判断预后，评价是否需要进行肾替代治疗。
同cys-C一样，α1-微球蛋白也能够早期监测出急性肾小管损伤变化。β2-微球蛋白的效用性也在近年的实验中被证实。但在这些标志物中，cystatin C灵敏性和实用性常常优于其他几种低分子蛋白，可能因为它在机体中存在稳定，不受其他因素（如炎症）的影响。
有了上述生物学指标，我们可以更早地监测肾损害的发生，识别亚临床状态的肾损伤，提供预测肾损伤的信息，区分受损伤的肾部分，指导适当的治疗方法，评估治疗的效果，减少并发症和死亡率。但这些生物学标志物仍然需要临床的大量验证来证明它们的实用性。迄今为止，似乎没有哪个特定的标志物具有检测出所有临床上的AKI患者的敏感性和特异性。所以我们可以将这些标志物联合起来作为监测AKI的指标，同时，我们可以进一步研究这些标志物在肾损伤过程中的病理生理机制，找出针对性的治疗方法，最终真正做到早期干预，最佳治疗，有效地逆转肾损伤。
（郝信磊）